TKIs
TKIs（Tyrosine Kinase Inhibitors，酪氨酸激酶抑制剂）是一类通过抑制酪氨酸激酶活性，从而阻断促使肿瘤细胞增殖、存活及血管生成的信号传导通路的小分子靶向药物。作为 精准肿瘤学 的核心支柱，TKIs 主要通过与 ATP 竞争性结合激酶的催化结构域，阻止底物蛋白的磷酸化。从针对 CML 的伊马替尼到针对 NSCLC 的 奥希替尼，TKIs 的演进极大改变了晚期癌症的治疗范式，使许多恶性肿瘤向“慢性病化”管理迈进。
分子机制：阻断磷脂酰化级联
TKIs 通过占据激酶的活性中心，切断了肿瘤生长的信号“电流”。
- ATP 竞争机制： 绝大多数 TKI 属于 I 型或 II 型抑制剂。它们模拟 ATP 的分子结构，占据激酶的 ATP 结合口袋，使得酪氨酸残基无法获得磷酸基团，从而阻断下游通路（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT）。
- 不可逆结合：
第二代和第三代 TKI（如 阿法替尼、奥希替尼）通常携带一个丙烯酰胺官能团，能与激酶口袋边缘的半胱氨酸残基形成 共价键，实现持久、不可逆的抑制。 - 多靶点抑制：
部分 TKI（如 Sitravatinib）设计为广谱激酶抑制剂，同时打击肿瘤驱动因子和微环境调节因子（如 TAM受体家族），以产生协同抗癌效应。
临床景观：TKI 的演进与耐药图谱
以 EGFR-TKI 在 NSCLC 中的应用为例，每一代 TKI 的诞生都是为了克服前一代产生的耐药突变。
| 演进代次 | 代表药物 | 克服的机制 / 局限性 |
|---|---|---|
| 第一代 | 吉非替尼, 厄洛替尼 | 针对经典突变 (19del, L858R)；约 1 年后出现 T790M 耐药突变。 |
| 第二代 | 阿法替尼, 达可替尼 | 泛 HER 家族不可逆抑制；毒性较大，对 T790M 临床疗效受限。 |
| 第三代 | 奥希替尼, 阿美替尼 | 特异性针对 T790M；强效入脑；面临 C797S 突变或旁路耐药。 |
| 第四代 (研发中) | BLU-945, DA-4523 | 旨在克服 C797S 突变，目前处于早期临床试验阶段。 |
耐药深层解析：旁路激活与表型转化
当原发靶点被精准封锁后，肿瘤细胞会寻找替代通路来恢复生长信号，这是目前临床管理中最棘手的问题。
- 旁路激活 (Bypass Activation)：
1. MET 扩增： 约 15-20% 的三代 TKI 耐药源于此。
2. AXL 过表达： 通过诱导 EMT 绕过 EGFR 信号，维持存活。
3. HER2/HER3 信号补偿。 - 表型转化：
部分腺癌在强力 TKI 压力下会转化为 小细胞肺癌 (SCLC) 或发生肉瘤样变。 - 微环境介导的耐药：
免疫抑制微环境 中的因子（如 Gas6）持续激活 TAM受体，产生抗凋亡信号，削弱 TKI 诱导的杀伤。
关键关联概念
- 奥希替尼： 目前三代 EGFR-TKI 的金标准。
- Sitravatinib： 具有免疫调节作用的多靶点 TKI。
- 获得性耐药： TKI 长期使用中不可避免的生物学困境。
- 液体活检： 监测 TKI 耐药突变（如 T790M）的非侵入性核心工具。
学术参考文献与权威点评
[1] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific tyrosine kinase inhibitor (STI571) in chronic myeloid leukemia. NEJM.
[学术点评]：开创时代。该研究证明了伊马替尼对 BCR-ABL 的卓越靶向性，开启了人类癌症靶向治疗的新纪元。
[2] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. NEJM.
[学术点评]：FLAURA 研究。奠定了三代 TKI 在一线治疗中的首选地位，显著延长了总生存期并降低了脑转移风险。
[3] Zhang Z, et al. (2012). Activation of the AXL kinase causes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Nature Genetics.
[学术点评]：耐药机制。揭示了 AXL 作为旁路激活的关键参与者，为后续开发 TKI 联合方案提供了核心理论。