Gas6
Gas6（Growth Arrest-Specific 6）是一种维生素K依赖性蛋白，最初因在细胞生长停滞期高表达而得名。它是 TAM受体家族（TYRO3, AXL, MERTK）最主要的内源性配体。Gas6 与 Protein S 具有约 44% 的序列同源性，但其生物学重点在于调节细胞生存、增殖和迁移，而非直接参与抗凝途径。Gas6 通过结合凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸 (PtdSer) 并激活 TAM 受体，介导 胞葬作用 和免疫耐受。在肿瘤生物学中，Gas6-AXL 轴 是驱动肿瘤细胞浸润、上皮-间质转化 (EMT) 及治疗耐药的核心通路。
生化特征与桥接机制
Gas6 的激活能力高度依赖于其结构的完整性，特别是 N 端的 Gla 结构域对钙离子和带负电磷脂的结合。
- 结构域组成：
1. Gla 结构域： 位于 N 端，通过 γ-羧基谷氨酸残基结合磷脂酰丝氨酸 (PtdSer)，这是识别凋亡细胞的关键。
2. LG 结构域： 位于 C 端，负责与 TAM 受体（主要是 AXL 的 Ig1 结构域）结合，诱导受体二聚化。 - 受体选择性：
Gas6 是目前已知的唯一能以高亲和力激活所有三种 TAM 受体（Tyro3, Axl, MerTK）的配体；而 Protein S 主要激活 Tyro3 和 MerTK，对 AXL 的激活作用微弱。 - 信号转导：
Gas6 结合 AXL 后激活下游的 PI3K/AKT、MAPK/ERK 通路，促进肿瘤细胞的存活、抗凋亡及抗药性。
临床景观：从血栓形成到肿瘤转移
与 Protein S 不同，Gas6 在生理条件下表现为促血栓形成（增强血小板稳定）和促肿瘤恶性进展的作用。
| 病理领域 | 病理机制 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 恶性肿瘤 (胰腺癌/三阴性乳腺癌) | Gas6-AXL 旁分泌/自分泌循环 | 驱动上皮-间质转化 (EMT)，显著提高肿瘤浸润能力和干性。血浆 Gas6 水平常作为肿瘤预后较差的生物标志物。 |
| 血栓形成 | 增强血小板聚集稳定性 | Gas6 缺失的小鼠表现为对血栓形成的抵抗且无出血倾向，这提示 Gas6 可能是安全抗栓药物的潜在靶点。 |
| 慢性肾脏病 | 肾小球系膜细胞增殖 | Gas6 诱导肾小球系膜细胞过度增殖，参与糖尿病肾病等纤维化过程。 |
靶向治疗：切断肿瘤的生存信号
- 诱饵受体 (Decoy Receptors)：
AVB-500 (Batiraxcept)： 一种高亲和力的 AXL-Fc 融合蛋白，通过强力结合（捕获）环境中的 Gas6，阻断其与细胞膜受体的相互作用。目前在卵巢癌和肾细胞癌中显示出良好疗效。 - 中和抗体：
开发针对 Gas6 LG 结构域的单克隆抗体，旨在阻断其与 AXL 的结合，从而抑制肿瘤转移和逆转免疫抑制微环境。 - 小分子抑制剂：
虽然抑制剂通常靶向受体激酶域（如 Sitravatinib 靶向 AXL），但阻断 Gas6 配体可以更早地干预级联反应，且具有更高的特异性。
关键关联概念
- AXL： Gas6 的最高亲和力受体，癌症治疗的关键靶点。
- 胞葬作用： Gas6 作为分子桥梁协助吞噬细胞识别并清除凋亡细胞。
- 维生素K： Gas6 Gla 化修饰所必需的辅助因子，若缺乏则配体功能丧失。
- 上皮-间质转化 (EMT)： Gas6 驱动肿瘤细胞获得迁徙能力的经典生物学过程。
学术参考文献与权威点评
[1] Manfioletti G, et al. (1993). The protein encoded by a growth arrest-specific gene (gas6) is a new member of the vitamin K-dependent proteins. Molecular and Cellular Biology.
[学术点评]：家族起源。首次克隆并描述了 Gas6，将其定义为一种不具备凝血辅因子活性的维生素 K 依赖性蛋白。
[2] Gjerdrum C, et al. (2010). Axl is an essential epithelial-to-mesenchymal transition-induced regulator of breast cancer metastasis and patient survival. PNAS.
[学术点评]：癌症机制。明确了 Gas6-Axl 轴在乳腺癌 EMT 和转移中的主导作用，奠定了靶向该轴的理论基础。
[3] Angelillo-Scherrer A, et al. (2001). Role of Gas6 receptors in platelet activation and thrombosis. Nature Medicine.
[学术点评]：血栓研究里程碑。发现 Gas6 通过血小板 TAM 受体调控血栓的稳定性，开启了通过干预 TAM 信号通路研发新型安全抗栓药物的方向。