Sitravatinib
Sitravatinib（西曲替尼，代号 MGCD516）是一种处于临床研究阶段的、口服的高效广谱 受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂。其独特的靶点组合包括 TAM受体家族（TYRO3, AXL, MERTK）以及分裂激酶家族（如 VEGFR2, KIT, RET, MET, TRK）。Sitravatinib 的核心临床价值在于其强大的“免疫重塑”能力：通过协同抑制 TAM 和 VEGFR 信号，它能将肿瘤微环境中的抑制性髓系细胞转化为促炎表型，从而逆转对 PD-1/PD-L1 抑制剂的获得性耐药，是当前 肿瘤免疫治疗 联合方案的重要探索方向。
分子机制：重构肿瘤微环境的“多面手”
不同于早期的 TKI 仅关注杀伤肿瘤细胞，Sitravatinib 的药理活性集中在“免疫微环境重塑”上，旨在将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
- 抑制 TAM 受体 (免疫激活)：
通过抑制巨噬细胞上的 MERTK 和 AXL，Sitravatinib 能阻断 胞葬作用，减少抑制性细胞因子（如 TGF-β, IL-10）的产生。这诱导了 M2型巨噬细胞 向促炎性 M1 型转化，并减少了 MDSC 的积累。 - 抑制 VEGFR2 (血管与免疫)：
除抑制肿瘤血管生成外，阻断 VEGFR2 信号还能降低 TME 内的组织间压，增加抗肿瘤 CD8+ T细胞 的润浸，并减弱 Treg 细胞的活性。 - 协同 PD-1 抑制剂：
[Image showing the synergy between Sitravatinib and Nivolumab in TME remodeling]
当患者对 PD-1 抗体产生耐药时，往往是因为微环境中髓系抑制细胞过多。Sitravatinib 清除了这些“屏障”，使得 纳武利尤单抗 能重新激活 T 细胞的杀伤潜能。
临床景观：攻克 ICI 耐药的尝试
| 研究领域 | 研究名称/进展 | 临床价值/挑战 |
|---|---|---|
| NSCLC (非小细胞肺癌) | SAPPHIRE (III 期) | 针对既往接受过 ICI 和化疗进展的患者，评估 Sitravatinib + Nivolumab。虽然近期研究显示其未达到 OS 终点，但在部分生物标志物亚组中仍显示出改善迹象。 |
| 肾细胞癌 (RCC) | Phase II (联合 Nivolumab) | 在抗 VEGF 治疗失败后的患者中观察到临床获益，展示了其在多线耐药中的应用潜力。 |
| 基因融合 驱动肿瘤 | 篮子试验 (Basket Trial) | 针对携带 RET、TRK 或 MET 异常的患者显示出单药活性。 |
安全性与耐受性
- 常见副作用： 典型的小分子 TKI 毒性，包括高血压、腹泻、疲劳、手足综合征和食欲减退。
- 剂量管理： 临床研究中常根据患者耐受情况进行剂量滴定，以平衡疗效与由于多靶点抑制带来的广泛不良反应。
关键关联概念
- TAM受体家族： Sitravatinib 区别于传统抗血管生成药物的关键靶点。
- 免疫抑制微环境： Sitravatinib 旨在攻克的病理核心。
- 纳武利尤单抗 (Nivolumab)： 其临床开发过程中最主要的联合伴侣。
- 获得性耐药： 针对 PD-1 抗体失效后的临床补救方案。
学术参考文献与权威点评
[1] Du W, et al. (2018). Sitravatinib Potentiates Immune Checkpoint Blockade by Remodeling the Tumor Microenvironment. JCI Insight.
[学术点评]：机制标杆。该研究详细阐述了 Sitravatinib 通过抑制 TAM 受体，使髓系细胞向促炎表型转换，从而与 PD-1 抗体产生协同作用的生物学逻辑。
[2] Leal TA, et al. (2021). Sitravatinib plus Nivolumab in Patients with Advanced NSCLC Progressing on Prior Immunotherapy. Annals of Oncology.
[学术点评]：临床早期数据。这项 II 期研究（MRTX-500）显示了联用方案在 ICI 耐药 NSCLC 中的初步活性，为随后的 III 期试验奠定了基础。
[3] Jänne PA, et al. (2023). SAPPHIRE: A Phase 3 Study of Sitravatinib Plus Nivolumab Versus Docetaxel in Advanced Non-Squamous NSCLC. ASCO Presentation.
[学术点评]：临床现状。尽管研究未达到主要生存终点，但其对于如何精准识别能从“TKI+ICI”联合中获益的亚组人群具有深远的反思价值。