MET扩增
MET 扩增（MET Amplification）是指由于染色体复制错误导致的 MET 基因（即原癌基因 c-Met）拷贝数异常增加。作为受体酪氨酸激酶 HGF 的唯一配体受体，MET 基因扩增会导致受体在细胞膜上高度过表达，从而在不依赖配体的情况下发生自磷酸化，持续激活下游促癌信号。在临床实践中，MET 扩增具有双重身份：既是部分 非小细胞肺癌 (NSCLC) 和胃癌的 原发驱动变异，也是 EGFR-TKI 耐药后最常见的 旁路激活 机制。准确鉴定 MET 扩增并采用针对性的 MET-TKI 治疗已成为精准肿瘤学的重要分支。
分子机制：原发驱动与旁路激活的差异逻辑
MET 扩增通过增加激酶域的局部浓度诱导受体发生构象改变，进而启动强烈的胞内级联反应。根据发生阶段，其生物学意义显著不同：
- 原发性扩增 (De novo)：
作为独立的驱动因子存在，不伴随其他已知突变。在肺腺癌中发生率约 1-5%。这类患者对单药 MET 抑制剂通常反应良好。 - 继发性扩增 (Acquired)：
最典型的案例是 奥希替尼 等三代 EGFR-TKI 耐药。约 15-25% 的耐药患者会出现 MET 扩增，它通过激活 HER3 或 AKT 通路，绕过被抑制的 EGFR 信号，使肿瘤维持生长。 - 局灶性扩增与多体性：
1. 局灶性扩增 (Focal)： 真正的 MET 扩增，MET/CEP7 比例显著升高，具有明确的驱动属性。
2. 多体性 (Polysomy)： 7 号染色体整体数量增加，虽 MET 拷贝数增加但比例恒定，其驱动效力较弱。
诊断标准：FISH 与 NGS 的互补评价
由于 MET 扩增在定义上存在灰区，临床通常采用严格的定量阈值来筛选获益人群：
| 检测方法 | 常用定义 (Threshold) | 优劣势评价 |
|---|---|---|
| FISH (荧光原位杂交) | MET/CEP7 ratio >= 2.0 | 金标准。 能区分真正的扩增与多体性，空间分辨率高。 |
| NGS (二代测序) | GCN (基因拷贝数) >= 5 (低), >= 10 (高) | 通量高。 可同时检测 METex14 及其它突变，但计算 GCN 需高深度测序。 |
| IHC (免疫组化) | 评分 3+ (高水平蛋白过表达) | 初筛工具。 蛋白表达不完全等同于基因扩增，预测效力稍逊。 |
治疗策略：高度选择性 TKI 与双抗的进阶
- 选择性 I 型 MET-TKI： 代表药物如 卡马替尼 (Capmatinib) 和 特泊替尼 (Tepotinib)。其 ORR 在高水平扩增患者中可达 40-50% 以上。
- 联合用药范式 (SAVANNAH/ORCHARD 研究)： 针对 EGFR-TKI 耐药后的 MET 扩增，临床首选 奥希替尼 + 赛沃替尼。这种“双药阻断”策略旨在封死 EGFR 及其旁路信号。
- 双特异性抗体 (Bispecifics)： 如 埃万妥单抗 (Amivantamab)，通过同时靶向 EGFR 和 MET 的胞外区，实现对扩增信号的强力物理清除和免疫募集。
关键关联概念
- METex14跳跃突变： 另一种主要的 MET 致癌变异，常与扩增共存。
- 旁路激活： 肿瘤通过 MET 扩增避开 EGFR 抑制的生存策略。
- 赛沃替尼 (Savolitinib)： 国产高度选择性 MET 抑制剂，在 C-MET 领域具有重要地位。
- HGF： c-MET 信号通路的天然配体。
学术参考文献与权威点评
[1] Sequist LV, et al. (2011). Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Science Translational Medicine.
[学术点评]：基石研究。首次系统性描述了 MET 扩增作为 EGFR-TKI 获得性耐药的重要机制。
[2] Wolf J, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14–Mutated or MET-Amplified Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：临床里程碑。GEOMETRY mono-1 试验数据确立了卡马替尼在高水平 MET 扩增患者中的显著疗效。
[3] Hartmaier RJ, et al. (2023). The SAVANNAH Trial: Savolitinib plus Osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with MET amplification. Journal of Thoracic Oncology.
[学术点评]：最新共识。证明了对于奥希替尼耐药且伴有 MET 扩增的患者，“双向联合”是克服耐药的最佳路径。