BCR-ABL
BCR-ABL 是一种由 9 号染色体上的 ABL1 基因与 22 号染色体上的 BCR 基因发生相互易位（即 费城染色体，t(9;22)(q34;q11)）产生的融合基因。该基因编码的 BCR-ABL 融合蛋白具有持续性的、非配体依赖性的 酪氨酸激酶 活性，是 慢性髓系白血病 (CML) 的致病性驱动因子，也见于部分 急性淋巴细胞白血病 (ALL)。BCR-ABL 的发现开启了肿瘤靶向治疗的新纪元，其靶向药物 伊马替尼 的成功获批证明了通过抑制单一驱动基因实现肿瘤临床缓解的可行性。
致癌机制：失控的激酶活性与信号级联
在正常生理条件下，ABL1 激酶的活性受到其 N-端结构域的严密自抑制。而在 BCR-ABL 融合蛋白中，BCR 序列的介入破坏了这种自抑制构象，并通过其卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain）促进蛋白发生多聚化，导致激酶结构域处于持续开启状态：
- 多通路激活： BCR-ABL 强效激活 RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT5 以及 MYC 通路，赋予造血干细胞无限增殖的能力并抑制其凋亡。
- 细胞粘附受损： 融合蛋白干扰了细胞与骨髓微环境的粘附，导致未成熟的粒细胞提前释放进入外周血。
- 蛋白分型意义：
1. p210： CML 最常见的亚型。
2. p190： 主要见于 Ph+ ALL，通常预示着更强的增殖能力和更差的预后。
治疗进阶：从 ATP 竞争到 STAMP 抑制
针对 BCR-ABL 的药物开发经历了从经典 ATP 竞争抑制剂到克服获得性耐药的新型变构抑制剂的演变。
| 药物代际 | 代表药物 | 针对特征/局限性 |
|---|---|---|
| 第一代 TKI | 伊马替尼 (格列卫) | 开启 TKI 时代。对多数慢性期患者有效，但无法克服 T315I 等耐药突变。 |
| 第二代 TKI | 尼洛替尼、达沙替尼 | 更强的 ATP竞争 能力。用于一线或伊马替尼耐药后的治疗。 |
| 第三代 TKI | 普那替尼 (Ponatinib) | 目前唯一能有效抑制 T315I看门人突变 的 ATP 竞争型药物。 |
| 变构抑制剂 | 阿昔替尼 (Asciminib) | STAMP 抑制剂： 通过结合肉豆蔻酰口袋实现变构抑制，安全性更优，可联合用药。 |
耐药挑战：T315I 突变与监测
获得性耐药是 CML 治疗中的核心障碍，主要由于 ABL 激酶结构域的单核苷酸突变。
- T315I 看门人突变： 位于 ATP 结合口袋的关键残基，由苏氨酸（T）突变为异亮氨酸（I），通过改变疏水性并产生空间位阻，使一、二代 TKI 无法结合。
- 治疗深度评价： 临床通过监测外周血 IS国际标准 下的 BCR-ABL 比例（如 MR3.0 代表比例小于等于 0.1%）来判断是否达到主要分子学缓解。
- 无治疗缓解 (TFR)： 对于获得深度分子学缓解（如 MR4.5）且持续稳定的患者，在严密监控下尝试停药已成为现代管理的新目标。
关键关联概念
- 费城染色体： BCR-ABL 基因融合的细胞遗传学基础。
- ATP竞争： 传统 BCR-ABL 抑制剂的主流药理机制。
- T315I突变： 导致广泛 TKI 耐药的“守门员”变异。
- 阿昔替尼 (Asciminib)： 避开 ATP 位点，通过变构位点实现抑制的新一代药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and Safety of a Specific Tyrosine Kinase Inhibitor, STI571, in Chronic Myeloid Leukemia. NEJM.
[学术点评]：划时代研究。该研究证实了伊马替尼对 CML 的革命性疗效，奠定了肿瘤驱动基因靶向治疗的基石。
[2] Gorre ME, et al. (2001). Clinical Resistance to STI-571 Cancer Therapy Caused by BCR-ABL Gene Mutation or Amplification. Science.
[学术点评]：机制预见。在药物上市初期便揭示了激酶结构域突变（如 T315I）是导致获得性耐药的主因。
[3] Réa D, et al. (2021). Abl Allosteric Inhibition with Asciminib in Chronic Myeloid Leukemia. NEJM.
[学术点评]：范式迭代。证明了变构抑制剂通过 STAMP 机制可有效解决重度经治患者的耐药问题，并具备更佳的耐受性。