MET
MET（MET Proto-Oncogene, Receptor Tyrosine Kinase），亦称为 c-Met，编码 肝细胞生长因子受体（HGFR）。它是 受体酪氨酸激酶（RTK）家族中的独特成员，其唯一已知配体为 HGF（Hepatocyte Growth Factor）。在胚胎发育中，MET 信号对于“上皮-间质转化”（EMT）、细胞迁移和伤口愈合至关重要。在肿瘤学中，MET 因其独特的致癌机制而备受关注：除了基因扩增和蛋白过表达外，MET 14外显子跳跃突变（METex14 Skipping）是近年来确立的非小细胞肺癌核心驱动靶点。此外，MET 扩增也是 EGFR 突变肺癌患者产生获得性耐药的最主要旁路机制之一。
分子机制：降解逃逸与信号失控
MET 信号的激活通常受 E3 泛素连接酶 CBL 的严格负调控。MET 蛋白的近膜结构域包含一个关键的酪氨酸位点（Y1003），CBL 通过结合该位点促进 MET 的泛素化和溶酶体降解，从而及时关闭信号。
- Exon 14 跳跃 (METex14)： 这是 MET 最独特的致癌机制。编码近膜结构域的第 14 号外显子在剪接过程中被“跳过”丢失。这导致 MET 蛋白失去了 Y1003 结合位点，CBL 无法对其进行泛素化标记。
- 后果： MET 蛋白因无法被降解而在细胞表面大量积聚，即使在低水平配体存在下也能持续激活下游 RAS/MAPK 和 PI3K/AKT 通路，驱动肿瘤生长。
临床景观：肺癌的双重角色
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET 既可以作为原发驱动基因（Driver），也是其他靶向药的耐药机制（Resistance Mechanism）。
| 变异类型 | 发生频率 | 临床特征与意义 |
|---|---|---|
| MET 14外显子跳跃 | NSCLC中 3-4% | 多见于老年患者（>70岁），尤其是在肺肉瘤样癌（~20-30%）中极为常见。是独立致癌驱动因素，对 MET 抑制剂高度敏感。 |
| MET 扩增 (耐药) | EGFR-TKI 耐药后 5-20% | 奥希替尼耐药的主要机制之一。癌细胞通过旁路激活 MET 信号来绕过 EGFR 阻断。需“EGFR+MET”双靶治疗。 |
| MET 扩增 (原发) | NSCLC中 ~1-5% | 仅当扩增倍数极高（如拷贝数 >10 或 FISH 高扩增）时才被视为真正的驱动因素，对 MET TKI 有反应。 |
| MET 突变 (激酶域) | I型乳头状肾癌 (>90%) | 遗传性乳头状肾细胞癌（HPRCC）的特征。 |
治疗策略：高选择性 TKI 的时代
MET 抑制剂经历了从多靶点到高选择性单靶点的演变，副作用管理（如外周水肿）是治疗过程中的关键。
- Ib 型（高选择性）抑制剂：
- Ia 型（多激酶）抑制剂： 如 克唑替尼。虽然最早用于 METex14，但因活性和特异性不如 Ib 型药物，目前地位逐渐下降，更多作为后线或不可及时的选择。
- 双特异性抗体： Amivantamab (EGFR/MET 双抗)。通过同时阻断 EGFR 和 MET 并诱导免疫杀伤，成为治疗 EGFR 突变合并 MET 扩增耐药患者的重要武器。
关键关联概念
- 14外显子跳跃 (METex14)： 导致 MET 蛋白泛素化降解受损的特异性剪接变异，是肺癌独立驱动基因。
- 获得性耐药 (Acquired Resistance)： MET 扩增是 EGFR-TKI（如奥希替尼）治疗失败后的常见原因，被称为“旁路激活”。
- HGF (肝细胞生长因子)： MET 的唯一配体，其自分泌或旁分泌也能激活 MET 信号。
- CBL E3连接酶： 负责识别并降解 MET 的负调控因子，其结合位点（Y1003）的丢失是 MET 致癌的关键。
学术参考文献与权威点评
[1] Paik PK, et al. (2020). Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：VISION 研究。确立了高选择性 MET 抑制剂特泊替尼在 METex14 突变 NSCLC 患者中的疗效和安全性。
[2] Wolf J, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：GEOMETRY mono-1 研究。证明了卡马替尼不仅对 METex14 有效，且对脑转移患者具有显著的颅内活性。
[3] Engelman JA, et al. (2007). MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science.
[学术点评]：开创性发现。首次揭示 MET 扩增是 EGFR-TKI 的获得性耐药机制，为“双靶治疗”奠定了理论基础。
[4] Frampton GM, et al. (2015). Activation of MET via diverse exon 14 splicing alterations occurs in multiple tumor types and confers clinical sensitivity to MET inhibitors. Cancer Discovery.
[学术点评]：系统性阐述了 METex14 跳跃突变的多样性及其作为独立致癌驱动因素的生物学功能。
[5] Sequist LV, et al. (2020). Amivantamab, an Epidermal Growth Factor Receptor-MET Bispecific Antibody, in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：CHRYSALIS 研究。展示了双特异性抗体 Amivantamab 在 EGFR 突变及 MET 扩增患者中的治疗潜力。