EMT
EMT（Epithelial-Mesenchymal Transition，上皮-间质转化）是一种高度保守的细胞生物学过程，指极性的上皮细胞在特定信号诱导下，丧失其细胞间粘附及基底膜连接，并转化为具有高度迁移性、侵袭性及抗凋亡能力的间质细胞表型。在肿瘤进展中，EMT 被视为恶性肿瘤远处转移的启动引擎，并与肿瘤干细胞特性的获取及谱系可塑性密切相关。2025 年的最新共识强调，EMT 并非二元切换，而是存在多种杂合状态（Hybrid EMT），这种中间态细胞往往具备最强的成瘤与转移潜能。
分子机制：信号整合与表观重构
EMT 的触发是细胞对外源性信号进行高度精密整合的结果，涉及复杂的转录与表观遗传网络：
- 主控转录因子（EMT-TFs）： Snail (SNAI1) 和 ZEB1 是 EMT 的关键执行者。它们能直接结合在 CDH1（E-cadherin 编码基因）的启动子上，招募组蛋白去乙酰化酶并压制其表达，导致细胞间“紧密连接”的瓦解。
- TGF-β 轴： 转化生长因子-β (TGF-β) 是 EMT 最强效的诱导剂。它通过 Smad 依赖或非依赖途径激活 PI3K/Akt 通路，诱导细胞骨架从细胞质内向周边的丝状重塑，使细胞获得类似成纤维细胞的运动能力。
- 干性耦合： EMT 过程常伴随 SOX2 和 OCT4 的激活。通过这种偶联，发生 EMT 的肿瘤细胞不仅获得了“迁移护照”，还获得了“永生化种子”特性，成为循环肿瘤细胞（CTCs）的核心组成。
- 杂合态与集群迁移： 现代研究发现，肿瘤细胞往往不完全进入间质态，而是处于 E/M 混合态。这种状态允许细胞以细胞簇形式集体迁移，其生存率及定植能力远高于单个间质态细胞。
临床景观：肿瘤演进的恶化标志
| 癌种/临床现象 | EMT 的临床表现 | 医学意义 |
|---|---|---|
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | Vimentin 强阳性, E-cad 丢失 | EMT 评分高的肿瘤表现出极强的化学耐药性，且易发生肺和脑的早期转移。 |
| 循环肿瘤细胞 (CTC) | 间质型 CTC 比例升高 | 外周血中检测到高比例 EMT 特征的 CTC，是提示实体瘤发生微转移和预后不良的独立指标。 |
| 获得性耐药 (TKI/ICI) | 谱系特征丢失, 间质化 | 在肺癌中，EMT 是 EGFR-TKI 耐药的重要机制之一，使肿瘤细胞绕过药物对激酶通路的封锁。 |
治疗策略：干扰转换与锁定身份
- TGF-β 通路抑制剂： 利用 Galunisertib 等药物阻断 EMT 的上游诱导信号。由于 TGF-β 在免疫抑制中也起作用，此类方案常与 Pembrolizumab 联合使用。
- 表观遗传逆转： 使用 HDAC 抑制剂或 EZH2 抑制剂，尝试重塑 CDH1 的染色质状态，诱导肿瘤细胞发生 MET（间质向上皮回转），从而恢复其对药物的敏感性。
- 针对间质态的“合成致死”： 研究发现进入 EMT 的细胞高度依赖特殊的代谢通路（如脂质代谢或 GPX4 介导的抗铁死亡系统）。针对这些弱点，可特异性清除已发生转移倾向的克隆。
关键关联概念
- 肿瘤干细胞： EMT 发生后的细胞常获得的高级生物学身份。
- 谱系可塑性： EMT 在更广泛细胞身份演变中的体现。
- E-cadherin (E-钙粘蛋白)： EMT 过程中最关键的抑制/丢失标志物。
- MET： EMT 的逆向过程，常发生在转移灶的定植阶段。
学术参考文献与权威点评
[1] Nieto MA, et al. (2016). Emt: 2016. Cell.
[学术点评]：这是一篇具有里程碑意义的共识综述，系统定义了 EMT 在发育、纤维化和癌症中的多重角色及其命名标准。
[2] Mani SA, et al. (2008). The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells. Cell.
[学术点评]：该研究首次在分子水平上证明了 EMT 能够诱导肿瘤细胞获得干细胞特性，解释了转移与耐药的内在联系。
[3] Pastushenko I, Blanpain C. (2019). EMT States in Tumor Metastasis and Plasticity. Trends in Cell Biology.
[学术点评]：详细论述了 EMT 杂合态在肿瘤演进中的优越性，为理解肿瘤异质性提供了全新视角。