NSCLC
NSCLC（Non-Small Cell Lung Cancer，非小细胞肺癌）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的 85%。与小细胞肺癌（SCLC）相比，NSCLC 生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。其主要组织学亚型包括 肺腺癌、肺鳞癌 和 大细胞癌。随着分子病理学的发展，NSCLC 已从传统的组织学治疗模式演进为基于“驱动基因”的精准医学模式。针对 EGFR、ALK、KRAS 等靶点的 TKIs 以及以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的免疫疗法，显著延长了晚期患者的生存期。
分子图谱：从驱动突变到精准打击
NSCLC 是精准治疗的典范，通过对肿瘤组织进行 NGS 检测，可以识别不同的分子亚群并匹配相应的靶向药物。
- EGFR 突变：
在亚裔肺腺癌中占比高达 40-50%。目前 奥希替尼（三代 TKI）已成为一线标准治疗，可跨越血脑屏障，有效控制脑转移。 - ALK 重排：
被称为“钻石突变”，虽仅占 5% 左右，但 阿来替尼 等新一代 TKI 具有极长的无进展生存期 (PFS)。 - KRAS 突变：
既往认为“不可成药”，但针对 KRAS G12C 的抑制剂（如 Sotorasib）已获批，针对 KRAS G12D 的研究正处于临床前沿。 - MET 扩增与跳跃突变：
既是原发驱动因子，也是 EGFR-TKI 耐药的重要旁路机制。
治疗景观：多模态治疗的博弈
| 治疗手段 | 适用人群 | 临床价值/挑战 |
|---|---|---|
| 手术与放化疗 | 早期 (I-II期) 及局部晚期 (III期) | 根治机会；III期患者在同步放化疗后联用 度伐利尤单抗 (PACIFIC模式) 可显著获益。 |
| 免疫疗法 (ICI) | 驱动基因阴性；PD-L1 高表达者 | 帕博利珠单抗 显著改善了预后，但面临 免疫抑制微环境 导致的耐药难题。 |
| 联合治疗 (ADC等) | 多线治疗失败；耐药患者 | 如 Sitravatinib 联合 PD-1 逆转耐药，或靶向 HER3/Trop2 的 ADC 药物。 |
耐药机制：进化压力下的信号重塑
NSCLC 的耐药是临床治疗的最大障碍，通常涉及靶点本身的改变或旁路通路的激活。
- AXL 旁路激活：
研究表明，Gas6-AXL 轴 的激活是 EGFR-TKI（如奥希替尼）产生获得性耐药的重要机制。AXL 诱导 EMT，使细胞从上皮态转变为间质态，从而避开药物打击。 - 表型转化：
约 3-10% 的 EGFR 突变 NSCLC 在耐药后会转化为 小细胞肺癌 (SCLC)，此时治疗策略需彻底改变。 - 免疫逃逸：
肿瘤通过上调 TIGIT、LAG-3 或通过 胞葬作用 构建抑制性微环境，逃避 T 细胞杀伤。
关键关联概念
- EGFR： 亚洲 NSCLC 患者最重要的治疗靶点。
- 免疫抑制微环境： 决定 ICI 疗效的核心生态。
- ADC： ADC 正在成为 NSCLC 后线治疗的“生物导弹”。
- 脑转移： 晚期 NSCLC 管理中的重难点。
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. NEJM.
[学术点评]：FLAURA 研究。确立了奥希替尼在 EGFR 突变晚期 NSCLC 一线治疗中的领导地位。
[2] Antonia SJ, et al. (2017). Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：PACIFIC 研究。开启了局部晚期 NSCLC 免疫巩固治疗的新时代，显著提升了根治率。
[3] Herbst RS, et al. (2018). The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature.
[学术点评]：权威综述。系统梳理了 NSCLC 的生物学特性及治疗范式的变迁，是理解肺癌全貌的经典文献。