HER3
HER3（Human Epidermal Growth Factor Receptor 3），由 ERBB3 基因编码，是人表皮生长因子受体（HER/ERBB）家族的四个成员之一。HER3 的独特之处在于其激酶结构域存在关键氨基酸替代，使其本质上是一种 伪激酶（Pseudokinase），缺乏或仅具有极弱的内在催化活性。然而，HER3 拥有多达 6 个直接结合 PI3K 调节亚基的停靠位点，使其成为该家族中最强效的 PI3K/AKT 通路激活者。通过与 HER2 或 EGFR 形成异源二聚化，HER3 在驱动肿瘤增殖、代谢重塑及介导 EGFR-TKI 获得性耐药中发挥着不可替代的核心作用。
分子机制：伪激酶如何驱动强效信号
HER3 的功能悖论在于其作为催化不活泼的蛋白，却是致癌信号传导中不可或缺的伴侣受体。其激活逻辑依赖于高度特异性的异源二聚化过程：
- 强制性伴侣需求： HER3 无法形成有活性的同源二聚体。它必须作为“受体（Receiver）”，接受 HER2 或 EGFR 作为“供体（Donor）”传递的磷酸化信号。
- PI3K 的直接停靠站： HER3 的胞内尾部拥有 6 个 YxxM 基序，能以极高亲和力招募 PI3K 的 p85 亚基。相比之下，EGFR 和 HER2 仅能通过接头蛋白间接激活 PI3K。
- 配体诱导的构象翻转： NRG1（Neuregulin 1）与 HER3 的胞外区结合后，将受体从闭合构象转变为开放构象，极大地促进了其与 HER2 的配对效率。
临床景观：靶向 HER3 的开发范式
由于 HER3 缺乏明确的激酶口袋，传统的 ATP 竞争性小分子抑制剂对其无效。目前的研发重心已转向 ADC 药物和双特异性抗体。
| 药物名称 | 技术模态 | 临床地位与潜力 |
|---|---|---|
| Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) | ADC (DXd 载荷, DAR 8) | 针对 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 展示了极具前景的 ORR，利用 HER3 的内吞活性进行靶向杀伤。 |
| Zenocutuzumab (MCLA-128) | 双特异性抗体 (HER2/HER3) | 专门针对 NRG1基因融合 阳性的肿瘤，阻断配体诱导的信号激活。 |
| U3-1287 | 全人源单克隆抗体 | 尝试通过阻断胞外配体结合及诱导受体内吞来降低信号强度。 |
耐药枢纽：肿瘤的“备用电源”
HER3 是多种靶向治疗耐药演化中的关键代偿因子：
- EGFR-TKI 耐药： 在长期使用奥希替尼等药物后，肿瘤常通过上调 HER3 的表达或其配体 NRG1 的丰度，维持 PI3K 信号的开启，从而绕过对 EGFR 的依赖。
- HER2 抑制剂抗性： 在 HER2 阳性乳腺癌中，HER2/HER3 二聚体是最强的有丝分裂信号源。当 HER2 受阻，HER3 往往通过 MET 或其他旁路激活重新建立信号通路。
- 与 MET 的串扰： 研究发现 MET扩增 能够反式磷酸化 HER3，这种协同作用构建了一个极难通过单药治疗攻克的抗药网络。
关键关联概念
- 伪激酶： HER3 独特的结构特征，决定了其治疗策略的不同。
- NRG1： 驱动 HER3 激活并诱导肿瘤生长的核心配体。
- PI3K/AKT： HER3 下游最主要的致癌信号转导轴。
- Patritumab deruxtecan： 目前临床进度最快、潜力最大的靶向 HER3 ADC 药物。
学术参考文献与权威点评
[1] Sliwkowski MX, et al. (1994). Coexpression of erbB2 and erbB3 proteins reconstitutes a high affinity receptor for heregulin. Journal of Biological Chemistry.
[学术点评]：基石文献。首次确立了 HER2 和 HER3 的物理与功能关联，证明了其二聚体是该家族中效能最强的信号单元。
[2] Yarden Y, Pines G. (2012). The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：系统综述。详细论述了 HER3 如何作为该网络中的“信号倍增器”，在逃避常规靶向打击中发挥作用。
[3] Janjigian YY, et al. (2023). Patritumab Deruxtecan in EGFR-Mutated NSCLC Following Prior TKI and Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：临床转化证据。HERTHENA-Lung01 研究数据确立了靶向 HER3 ADC 能够有效突破 EGFR 突变肺癌的多种耐药屏障。