TAM受体
TAM 受体是一个由 Tyro3、Axl 和 MerTK 三种高度同源的受体酪氨酸激酶（RTK）组成的家族。它们在生理状态下是维持免疫稳态和促进 胞葬作用（Efferocytosis，即清除凋亡细胞）的核心分子。TAM 受体通过结合 Gas6 或 Protein S 等配体激活，在抑制炎症反应和维持血管完整性方面发挥关键作用。在肿瘤微环境中，TAM 受体常被恶性细胞和抑制性免疫细胞（如 M2型巨噬细胞）劫持，不仅直接驱动肿瘤增殖、迁移和 上皮-间质转化 (EMT)，还是诱导 T 细胞 耗竭 和介导 靶向药耐药 的重要推手。
分子构造与激活：脂质识别的“桥梁”机制
TAM 受体的激活依赖于一种独特的“配体-磷脂”桥连模式。其胞外区由两个免疫球蛋白样（Ig-like）结构域和两个纤连蛋白 III 型（FNIII）结构域组成，而胞内则含有保守的酪氨酸激酶结构域。激活过程高度依赖于对 磷脂酰丝氨酸 (PtdSer) 的识别：
- 配体桥连： 配体（如 Gas6）的 C-端结合 TAM 受体的 Ig 结构域，而其 N-端的 Gla 结构域则在钙离子依赖下结合凋亡细胞表面的 PtdSer。
- 受体二聚化： 这种桥连作用诱导 TAM 受体发生同源或异源二聚化，导致胞内激酶域发生反式自磷酸化。
- 信号多向性：
1. Tyro3： 在中枢神经系统中高表达，调节突触功能。
2. Axl： 与 EMT 密切相关，是肿瘤细胞应对环境压力和药物挑战的关键受体。
3. MerTK： 胞葬作用的主导者，专门负责巨噬细胞对凋亡碎片的吞噬，并下调炎症因子。
肿瘤微环境：从免疫屏障到促癌引擎
TAM 受体在肿瘤微环境 (TME) 中发挥着复杂的免疫检查点作用，主要通过重塑固有免疫来抑制抗肿瘤反应：
- 免疫抑制反馈： TAM 受体通过激活 SOCS1/3 信号，阻断 干扰素 (IFN) 信号通路，防止过度免疫反应。肿瘤细胞利用这一机制使 TME 处于“免疫冷”状态。
- 巨噬细胞极化： MerTK 在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上高表达，促进其向抑制性的 M2 表型极化，分泌大量 IL-10 和 TGF-beta。
- Axl 与适应性耐药： 在 EGFR 或 MAPK 信号被抑制后，肿瘤细胞常通过上调 Axl 表达来激活旁路信号，导致对靶向治疗产生耐药性。
临床景观：靶向 TAM 的研发模态
| 研发策略 | 代表性药物 | 临床价值与潜力 |
|---|---|---|
| 小分子抑制剂 (TKI) | Bemcentinib (BGB324) | 高选择性 Axl 抑制剂，联合 PD-1抗体 尝试逆转免疫不敏感。 |
| 抗体药物 (mAbs/ADC) | MRTX-1719 (Axl-ADC) | 利用 Axl 的高度内吞活性，将细胞毒性载荷精准送达肿瘤细胞。 |
| TAM 配体“陷阱” | Gas6-decoy (AVB-S6-500) | 通过高亲和力中和循环中的 Gas6，切断 Axl 的激活源。 |
关键关联概念
- 胞葬作用： TAM 受体在清除细胞碎片和维持抗炎环境中的基石功能。
- Gas6： TAM 受体家族最强效的激活配体。
- 上皮-间质转化 (EMT)： Axl 信号驱动肿瘤转移与耐药的分子程序。
- M2型巨噬细胞： 表达 MerTK 并构建抑制性微环境的主要免疫细胞亚群。
学术参考文献与权威点评
[1] Lemke G, Rothlin CV. (2008). Immunobiology of the TAM receptors. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：基石文献。系统阐述了 TAM 受体作为免疫系统“刹车”的生物学逻辑。
[2] Graham DK, et al. (2014). The TAM family: phosphatidylserine receptors with diverse functions. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：综述详尽。论述了从生理止血、胞葬到病理性促癌的转化过程。
[3] Rothlin CV, et al. (2015). TAM receptors are negative regulators of inflammation. Science.
[学术点评]：机制深度。揭示了 TAM 信号如何通过反馈抑制 TLR 和细胞因子受体信号来平息炎症。