奥希替尼
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| 奥希替尼 (Osimertinib) | |
|---|---|
| 220px 奥希替尼化学结构式 | |
| 药物类型 | 第三代 EGFR抑制剂 (TKI) |
| 商品名 | 泰瑞沙 (Tagrisso) |
| 研发公司 | 阿斯利康 (AstraZeneca) |
| 给药途径 | 口服 |
| 化学式 | C28H33N7O2 |
| 摩尔质量 | 499.61 g·mol−1 |
| 关键特点 | 不可逆结合、入脑能力强、针对T790M |
| 适应症 | 非小细胞肺癌 (NSCLC) (一线治疗、二线治疗及术后辅助) |
| 常见副作用 | 腹泻、甲沟炎、皮肤干燥、心肌病 |
| CAS号 | 1421373-65-0 |
奥希替尼（English: Osimertinib，商品名：泰瑞沙/Tagrisso，研发代号：AZD9291），是一种口服的第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），由阿斯利康（AstraZeneca）研发。
它是目前全球范围内治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的“王牌药物”，也是首个获批用于早期肺癌术后辅助治疗的靶向药物。
核心优势与机制
与第一代（吉非替尼、厄洛替尼）和第二代（阿法替尼）药物相比，奥希替尼具有显著的结构优势：
- 克服T790M耐药：它是专门针对EGFR T790M突变（一代药耐药的主要原因）设计的。它能与EGFR激酶结构域的C797半胱氨酸残基形成不可逆的共价键结合。
- 入脑能力强：奥希替尼具有极佳的血脑屏障（BBB）穿透能力，对肺癌脑转移患者疗效显著优于一代药物。
- 野生型选择性：它对突变型EGFR的抑制能力远强于野生型（正常）EGFR，因此相比前两代药物，其皮疹和腹泻的发生率较低（副作用更小）。
临床应用
奥希替尼改写了肺癌治疗的指南，主要应用场景包括：
1. 一线治疗 (首选)
基于著名的FLAURA研究，奥希替尼在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）上均显著优于第一代药物。目前，它已成为EGFR突变晚期肺癌患者的标准一线治疗方案[1]。
2. 二线治疗 (挽救)
用于既往接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗后出现疾病进展，且检测出T790M突变阳性的患者。
3. 术后辅助治疗
基于ADAURA研究，奥希替尼被批准用于IB-IIIA期EGFR突变肺癌患者术后的辅助治疗。研究结果显示，它能将疾病复发或死亡的风险降低80%以上，具有里程碑意义[2]。
耐药性
尽管疗效卓越，患者最终仍会产生耐药。主要机制包括：
- C797S突变：这是最常见的抵抗奥希替尼的靶点突变。
- MET基因扩增：旁路激活。
- 病理转化：部分腺癌会转化为小细胞肺癌（SCLC）。
- 目前针对奥希替尼耐药的第四代EGFR-TKI正在研发中。
不良反应
虽然皮疹和腹泻较轻，但奥希替尼有其特定的副作用谱：
- 甲沟炎（指甲周围炎症）：较为常见且顽固。
- 心脏毒性：QT间期延长、左室射血分数（LVEF）下降（心肌病），需定期监测心脏功能。
- 间质性肺病 (ILD)：发生率低但风险高。