ALK
ALK（Anaplastic Lymphoma Kinase），全称为 间变性淋巴瘤激酶，属于 胰岛素受体 超家族的受体酪氨酸激酶（RTK）。在正常生理状态下，ALK 主要在胚胎发育期的神经系统中表达，调控神经元的增殖与分化。然而，在病理状态下，ALK 基因常发生 染色体重排（易位），与配体基因（如 EML4、NPM1）融合形成持续活化的融合蛋白。这种“驱动基因”突变虽然在 非小细胞肺癌（NSCLC）中占比不高（约 3%-5%），但因其对靶向药物的惊人应答率，被誉为肺癌治疗中的“钻石突变”。
致癌机制：基因重排与融合
与 EGFR 或 KRAS 的点突变不同，ALK 主要通过基因融合（Gene Fusion）致癌。最经典的模式是 2 号染色体短臂倒位，导致 ALK 激酶域与上游高表达基因（如 EML4）融合。
- 配体非依赖性激活： 融合伴侣蛋白（如 EML4）通常具有卷曲螺旋结构域，介导融合蛋白形成二聚体，导致 ALK 激酶无需配体结合即可发生自身磷酸化和持续活化。
- 下游通路： 活化的 ALK 进而激活 JAK/STAT、PI3K/AKT 和 RAS/MAPK 通路，强力驱动细胞增殖并抑制凋亡。
临床景观：肺癌中的“钻石突变”
ALK 异常涉及多种肿瘤，其突变类型在不同癌种中具有高度特异性。准确识别这些变异是筛选靶向治疗获益人群的前提。
| 癌种分布 | 主要变异类型 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | EML4-ALK 融合 (~3-5%) | 多见于年轻、不吸烟的腺癌患者。对 ALK 抑制剂（TKI）疗效显著，中位生存期可超 5 年。 |
| 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) | NPM-ALK 融合 (~60-80%) | ALK 阳性是 ALCL 的预后良好指标，化疗敏感性较高，复发后可用 TKI。 |
| 神经母细胞瘤 | 点突变 (F1174L) / 扩增 | 与预后不良相关，是高危神经母细胞瘤的重要驱动因素。 |
| 炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT) | 多种 ALK 融合 (~50%) | 对于无法手术切除的病例，ALK 抑制剂具有极高的缓解率。 |
靶向治疗：TKI 的三代迭代
ALK 抑制剂的研发史是精准医疗的典范，药物迭代主要旨在克服耐药性（特别是 G1202R 溶剂前沿突变）和提高入脑能力（透过血脑屏障）：
- 第一代：克唑替尼 (Crizotinib)。 首个获批药物，显著优于化疗，但入脑能力差，且易在一年内产生耐药。
- 第二代：阿来替尼 (Alectinib)、塞瑞替尼、布格替尼。 具有更强的激酶抑制活性和卓越的入脑能力。目前阿来替尼已取代克唑替尼成为一线治疗的标准首选（PFS 达 34.8 个月）。
- 第三代：洛拉替尼 (Lorlatinib)。 设计用于克服前两代药物的耐药突变，特别是难治性的 G1202R 突变。
学术参考文献与权威点评
[1] Soda M, et al. (2007). Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature.
[学术点评]：开创性发现，首次在肺癌中鉴定出 EML4-ALK 融合基因，确立了其作为治疗靶点的地位。
[2] Solomon BJ, et al. (2014). First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：PROFILE 1014 研究，证明了克唑替尼在一线治疗中显著优于标准含铂双药化疗。
[3] Peters S, et al. (2017). Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：ALEX 研究，奠定了二代药物阿来替尼作为一线“金标准”的基础，展示了惊人的 34.8 个月 PFS。