KRAS G12C
来自医学百科
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KRAS G12C 与共价抑制剂结合结构
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| 突变位点 | 第 12 号密码子 (G12C) |
|---|---|
| 氨基酸替换 | 甘氨酸 → 半胱氨酸 |
| 关键特征 | 具共价结合亲和力 |
| 首个药物 | Sotorasib (2021) |
KRAS G12C 是一种特定的 KRAS 基因致癌突变，表现为 KRAS 蛋白第 12 位的甘氨酸（Glycine）被半胱氨酸（Cysteine）取代。该突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中尤为常见。由于突变产生的半胱氨酸残基具有亲核性，它成为了小分子共价抑制剂的理想攻击靶点，从而打破了 KRAS“不可成药”的传统认知[1]。
分子机制
KRAS G12C 突变使蛋白更倾向于保持在激活的 GTP 结合状态。然而，与其他突变体不同，G12C 仍保留了一定的内源性 GTP 水解活性，这使得共价抑制剂能够在蛋白处于 GDP 结合的“失活态”时将其锁定。
KRASG12C → RAF → MEK → ERK
流行病学
KRAS G12C 突变在吸烟相关的肺癌患者中频率最高。
| 癌症类型 | G12C 占 KRAS 突变的比例 |
|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | ~44% |
| 结直肠癌 (CRC) | ~7% |
| 其他实体瘤 | ~1-3% |
靶向治疗药物
基于 KRAS G12C 突变的特异性共价结合策略，目前已有两款药物获得 FDA 批准上市：