PD-1/PD-L1
PD-1/PD-L1 通路 是免疫系统中最为关键的 免疫检查点 轴线之一，负责维持机体的免疫耐受并防止自身免疫损伤。PD-1（程序性死亡受体 1）主要表达于活化的 T 细胞表面，而其配体 PD-L1（程序性死亡配体 1）则广泛表达于抗原提呈细胞（APC）及多种肿瘤细胞。在生理状态下，这一通路的激活可诱导 T 细胞进入 耗竭 状态；而在肿瘤微环境中，恶性细胞通过高表达 PD-L1 劫持该通路，从而逃避 CD8+ T细胞 的免疫监视。针对该通路的单克隆抗体（如 帕博利珠单抗）已成为现代肿瘤免疫治疗的基础支柱。
分子机制：负向免疫调节的级联
PD-1/PD-L1 的结合通过干预 T 细胞受体（TCR）的近端信号传导，实现对 T 细胞活性的精准抑制。
- 信号转导拦截： 当 PD-1 与 PD-L1 结合，其胞内段的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和开关基序（ITSM）发生磷酸化，招募 SHP-2 磷酸酶。
- TCR 信号钝化：
SHP-2 去磷酸化 TCR 复合体下游的关键分子（如 ZAP70, PI3K），从而阻断细胞因子的产生、细胞增殖及杀伤颗粒的释放。 - 代谢重编程： 持续的 PD-1 激活会迫使 T 细胞从糖酵解转向脂肪酸氧化，加剧 T 细胞的 耗竭 状态，使其对肿瘤失去攻击性。
- 反向信号传导： 最新研究提示 PD-L1 在肿瘤细胞内也可能传递保护性信号，增强肿瘤对化疗药物的抗性。
临床景观：免疫检查点抑制剂 (ICI) 的革命
通过阻断这一通路，可以重新激活处于“停滞”状态的效应 T 细胞。目前市场已形成 PD-1 抑制剂与 PD-L1 抑制剂并行的格局。
| 药物类型 | 代表药物 (通用名) | 作用逻辑与优势 |
|---|---|---|
| PD-1 抑制剂 | 帕博利珠单抗 (K药)、纳武利尤单抗 (O药) | 直接阻断受体，能同时切断 PD-L1 和 PD-L2 的抑制信号。适应症极为广谱。 |
| PD-L1 抑制剂 | 阿替利珠单抗 (T药)、度伐利尤单抗 (I药) | 靶向配体，保留了 PD-1 与 PD-L2 的相互作用，理论上 irAEs (免疫副作用) 发生率略低。 |
| 双特异性抗体 | 卡度尼利单抗 (PD-1/CTLA-4) | 通过双靶点协同，旨在克服单通路阻断的耐药性，增强对“冷肿瘤”的浸润。 |
伴随诊断：精准筛选获益人群
- PD-L1 表达量：
1. TPS (肿瘤比例分数)： 评价肿瘤细胞表达比例，常用于 NSCLC。
2. CPS (综合阳性分数)： 综合统计肿瘤细胞及免疫细胞，是胃癌、宫颈癌的重要参考。 - 微卫星不稳定性 (MSI-H / dMMR)： 标志着肿瘤具有极高的突变负荷和抗原性，是免疫治疗的强效预测指标。
- 肿瘤突变负荷 (TMB)： TMB-H 患者往往能产生更多新抗原，从而对 PD-1 阻断产生更持久的应答。
关键关联概念
- 免疫检查点： PD-1/PD-L1 所属的功能性蛋白质分类。
- 耗竭 (Exhaustion)： PD-1 信号通路导致的 T 细胞终末状态。
- CTLA-4： 另一个经典的免疫检查点，作用于 T 细胞活化的早期阶段。
- irAEs： 免疫检查点阻断后可能引起的自身免疫样不良反应。
学术参考文献与权威点评
[1] Ishida Y, et al. (1992). Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO Journal.
[学术点评]：发现史。本庶佑实验室首次克隆了 PD-1 基因，奠定了获得诺贝尔奖的基础。
[2] Dong H, et al. (1999). B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and cytokine production. Nature Medicine.
[学术点评]：配体发现。陈列平教授团队首次鉴定了 PD-L1 (B7-H1)，并揭示了其在肿瘤免疫中的关键作用。
[3] Ribas A, Wolchok JD. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science.
[学术点评]：前沿综述。系统梳理了 PD-1/PD-L1 阻断剂在多种实体瘤中的临床获益及耐药机制。