查看“BRAF V600”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 35px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0 0 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>BRAF V600</strong> 是指发生于 <strong>[[BRAF]]</strong> 基因第 600 位密码子（Codon 600）的一组高度致癌性热点突变。该位点位于激酶结构域的激活环（Activation loop）内，最常见的变异形式为 <strong>[[V600E]]</strong>，即缬氨酸被谷氨酸取代，此外还包括 V600K、V600D 和 V600R 等亚型。BRAF V600 突变被归类为 <strong>[[I类RAF突变]]</strong>，其生化特征是能以 <strong>[[单体]]</strong> 形式产生极高的本底激酶活性，无需依赖上游 <strong>[[RAS]]</strong> 信号或受体二聚化即可持续激活 <strong>[[MAPK/ERK]]</strong> 通路。该突变是黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及结直肠癌的核心驱动因子，也是目前精准肿瘤学中靶向抑制成功率最高的位点之一。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.25em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">BRAF V600 · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Oncogenic Hotspot Profile (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    
                    [[文件:BRAF_V600_Mutation_Structure.png|100px|BRAF V600 突变结构]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">激活环的关键点突变</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">HGNC ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">1097</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">Entrez ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">673</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">UniProt ID</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">P15056</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">分子量</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">~ 84 kDa</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">突变分类</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">I 类 (单体活化型)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主流药物</th>
                    <td style="padding: 8px 12px; color: #0f172a;">达拉非尼, 恩考非尼</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：激活环的构象锁定</h2>
    <p style="margin: 15px 0 0 0; text-align: justify;">BRAF V600 突变的生物化学本质在于其破坏了激酶结构域的自抑制稳态：</p>
    
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155; margin-top: 12px;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>电荷模拟效应：</strong> 以 V600E 为例，带负电荷的谷氨酸模拟了苏氨酸 T599 和丝氨酸 S602 的磷酸化状态。这种电荷排斥作用迫使激活环（A-loop）由“闭合”转向“开启”构象。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>解离调节限制：</strong> 该突变显著降低了激酶域与 N 端调节域之间的结合强度，使其不再受 <strong>[[14-3-3蛋白]]</strong> 的抑制性束缚。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>独立单体激活：</strong> 与野生型 RAF 必须通过 <strong>[[二聚化]]</strong> 激活不同，V600 突变体表现出超强的单体催化活性。这解释了为何第一代 BRAF 抑制剂在处理此类突变时效果显著，但也易诱发 <strong>[[矛盾激活]]</strong>。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床景观：突变分布与治疗策略</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        BRAF V600 突变在不同瘤种中的流行率及治疗响应存在显著差异：
    </p>
    
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">肿瘤类型</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">V600 流行率</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">标准治疗范式</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">皮肤黑色素瘤</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">40 到 50 ％</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>双靶联合：</strong> BRAFi ＋ MEKi（如达拉非尼 ＋ 曲美替尼）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">甲状腺乳头状癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">40 到 60 ％</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">预后评估指标，部分进展期病例使用多靶点 TKI。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结直肠癌 (CRC)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">8 到 12 ％</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>三靶方案：</strong> BRAFi ＋ EGFR 抗体 ＋ MEKi（解决 <strong>[[EGFR反馈]]</strong>）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">非小细胞肺癌</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">2 到 4 ％</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">双靶联合已成为携带 V600E 突变患者的一线标准。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗挑战：耐药演进与旁路代偿</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        尽管 BRAF V600 靶向治疗初期效果惊人，但由于肿瘤的 <strong>[[克隆演化]]</strong>，患者通常在 10 到 12 个月内出现耐药：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>MAPK 通路再激活：</strong> 约 80 ％ 的耐药源于通路内部。常见机制包括 <strong>[[BRAF拼接变体]]</strong>（形成组成型二聚体）、<strong>[[MEK突变]]</strong> 或 <strong>[[CRAF]]</strong> 上调。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>旁路信号开启：</strong> 肿瘤通过 <strong>[[MET扩增]]</strong> 或 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 通路激活来维持存活。这要求临床通过 <strong>[[ctDNA]]</strong> 进行动态监测，以适时切换至更广泛的联合方案。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>矛盾激活效应：</strong> 在 RAS 突变细胞中，单用第一代 BRAFi 会意外激活野生型 RAF。因此，目前的临床共识是必须联合 <strong>[[MEK抑制剂]]</strong> 以降低毒性并延缓耐药。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[I类RAF突变]]：</strong> 指以单体激活为特征的 RAF 变异，V600E 为其典型代表。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[矛盾激活]]：</strong> 导致早期靶向药应用中产生皮肤鳞癌等毒性的生化根源。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[不限癌种治疗]]：</strong> 达拉非尼联合曲美替尼已获批用于所有携带 BRAF V600E 的实体瘤。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[伴随诊断]]：</strong> 利用 <strong>[[PCR]]</strong> 或 <strong>[[NGS]]</strong> 精确鉴定 V600 亚型是治疗的前提。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Davies H, et al. (2002).</strong> <em>Mutations of the BRAF gene in human cancer.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：揭示了 BRAF 突变在多种人类癌症中的普遍性，奠定了该领域研究的基础。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Flaherty KT, et al. (2012).</strong> <em>Combined BRAF and MEK Inhibition in Melanoma.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：证明了双靶联合治疗在生存获益上显著优于单药，确立了目前的临床治疗基石。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Subbiah V, et al. (2020).</strong> <em>Pan-cancer efficacy of dabrafenib plus trametinib in BRAF V600E-mutant tumours.</em> <strong>[[Nature Medicine]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：验证了“篮子试验”模式下跨瘤种应用 BRAF 靶向药的巨大成功。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">BRAF V600 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[V600E突变]] • [[达拉非尼]] • [[曲美替尼]] • [[MAPK通路]] • [[黑色素瘤]] • [[矛盾激活]] • [[I类突变]] • [[不限癌种治疗]] • [[ctDNA监测]]
        </div>
    </div>

</div>