二聚化
二聚化（Dimerization）是指两个分子亚基（单体，Monomer）通过物理相互作用结合形成一个复合物（二聚体，Dimer）的生物化学过程。在细胞信号转导中，二聚化是激活细胞表面受体——尤其是酪氨酸激酶受体（RTKs）——的关键步骤。
对于 EGFR 等受体而言，单体状态通常是无活性的。只有当配体（如生长因子）结合后，诱导两个受体单体配对发生二聚化，才能使胞内的激酶结构域相互接触并发生自磷酸化，从而启动下游信号级联。阻断二聚化过程（如使用单抗药物帕妥珠单抗）是重要的抗肿瘤策略。
细胞表面的受体（如 RTK）大多数是以单体形式存在的，这种构象可以防止受体在没有信号时发生“走火”。二聚化是激活受体酶活性的必要条件，其核心逻辑是“转磷酸作用”（Trans-phosphorylation）：
- 配体诱导： 当生长因子（配体）结合受体胞外域时，受体发生构象改变，暴露出二聚化界面（Dimerization Arm）。
- 相互激活： 两个受体靠在一起后，受体 A 的激酶域会去磷酸化受体 B 的尾巴，反之亦然。这种“互相帮助”的机制使得受体尾部的酪氨酸残基被磷酸化，从而招募下游信号分子。
二聚化并不局限于两个完全相同的分子，不同但相关的分子也可以配对，且往往具有更强的生物学效应。
| 类型 | 机制与实例 |
|---|---|
| 同源二聚体 (Homodimer) |
• 定义：两个完全相同的单体结合 (A+A)。
• 例子：EGF 结合后形成的 EGFR-EGFR 复合物。这是最基础的信号传导形式。
|
| 异源二聚体 (Heterodimer) |
• 定义：两个不同的家族成员结合 (A+B)。
• 例子：HER2-HER3。这是乳腺癌中最强效的致癌组合。HER2 没有配体，HER3 没有酶活性，但两者结合后却能形成信号最强、最持久的复合物，强力驱动 PI3K/AKT 通路。
|
既然二聚化是受体激活的必经之路，阻断这一过程就成为了抗癌药的设计思路。
- 帕妥珠单抗 (Pertuzumab)： 这种单抗药物结合在 HER2 受体的二聚化结构域（Dimerization Domain，即胞外结构域 II）上。它不阻止配体结合，但物理性地阻挡 HER2 与 HER3 或 EGFR 形成异源二聚体，从而抑制下游信号。
- 临床意义： 帕妥珠单抗通常与曲妥珠单抗（结合在结构域 IV，促进受体内吞）联用，这种“双靶向”策略能更全面地封锁 HER2 信号，是 HER2 阳性乳腺癌的标准治疗方案。
里程碑文献
[1] Schlessinger J. (2000). Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell.
[经典理论]：系统阐述了配体诱导的受体二聚化模型（Ligand-induced dimerization model）。
[2] Yarden Y, Sliwkowski M X. (2001). Untangling the ErbB signalling network. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[网络调控]：揭示了 ErbB 家族（EGFR/HER2/HER3/HER4）之间复杂的异源二聚化网络及其在癌症中的作用。