MEK突变
MEK 突变 是指发生于 MAP2K1（MEK1）或 MAP2K2（MEK2）基因编码区的致病性改变，主要导致 MAPK/ERK 通路的构象性激活。作为级联反应的枢纽，MEK 突变能诱导激酶在缺乏上游 RAS 或 RAF 信号的情况下持续磷酸化下游 ERK，驱动细胞不受控增殖。在临床上，MEK 突变既可作为原发性驱动因子（见于黑色素瘤、组织细胞增生症），更常见于作为 BRAF抑制剂 或 EGFR-TKI 治疗后的 获得性耐药 机制。随着新一代 变构抑制剂 的研发，针对 MEK 突变亚型的垂直联合治疗已成为晚期肿瘤精准干预的关键方向。
分子机制：失去制动的“咽喉激酶”
MEK 突变通过改变激酶的调节区或催化核心，使蛋白质产生病理性激活：
- 自抑制螺旋的破坏： 多数突变（如 Q56P, K57N）位于 负调节螺旋（Helix A）。这些突变削弱了蛋白的自抑制状态，使其即使在没有上游 RAF 磷酸化的条件下，也能诱导激酶域向“开启”构象转变。
- 变构位点改变： 部分突变（如 C121S）位于 变构抑制剂 的结合口袋。这不仅增强了激酶的内在活性，还可能直接导致细胞对传统 MEK 抑制剂（如曲美替尼）产生 药理性耐药。
- MAPK 级联的爆发： 突变态 MEK 持续招募并磷酸化 ERK1/2。由于 MEK 是级联中唯一的 ERK 激活剂，其突变产生的信号反弹极难通过上游反馈抑制来熄灭。
临床景观：突变分类与耐药决策表
MEK 突变的临床意义取决于其出现的时机（原发 vs 继发）以及具体的核苷酸变异位点：
| 突变位点 | 主要相关瘤种 | 临床解析与耐药角色 |
|---|---|---|
| P124L/S | 黑色素瘤, NSCLC | 继发耐药： BRAF 抑制剂治疗后常见的逃逸机制。对曲美替尼部分敏感。 |
| Q56 / K57 | 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 | 原发驱动： 赋予肿瘤细胞强致病力。对 考比替尼 具有较好响应。 |
| C121S | 多种实体瘤 | 核心耐药位点： 直接干扰变构抑制剂结合。常导致目前已获批所有 MEKi 失效。 |
| E203 / D208 | 黑色素瘤亚型 | 激活环（A-loop）突变，具有极高的内在激酶活性。 |
治疗策略：垂直阻断与下一代方案
- 垂直联合 (Vertical Blockade)： 针对由 MEK 突变介导的 BRAF 抑制剂耐药，临床目前探索 BRAF抑制剂 联合更高剂量的 MEK抑制剂，或添加下游 ERK抑制剂（如 Ulixertinib）。
- 应对 C121S 耐药： 研发旨在避开 C121 结合区域的 新型变构抑制剂 或 泛RAF抑制剂。此外，PROTAC 技术直接降解 MEK 蛋白是当前的热门研究方向。
- 伴随诊断： 利用 NGS 检测 MAP2K1 突变状态，对于评估 达拉非尼 联合 曲美替尼 方案的获益时长具有核心预后价值。
关键关联概念
- MAP2K1： MEK 突变发生的最主要载体基因。
- 获得性耐药： 描述 MEK 突变在靶向治疗演进中最常见的临床角色。
- 变构抑制： 大多数 MEK 抑制剂的工作模式，也是其易受位点突变干扰的原因。
- ERK磷酸化： 监测 MEK 突变是否被有效抑制的终极生化标志。
学术参考文献与权威点评
[1] Wagle N, et al. (2011). Dissecting the Mechanisms of Resistance to RAF Inhibitors. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：该项经典研究首次明确了 MEK1 P124 突变是黑色素瘤对 BRAF 抑制剂产生耐药的主要原因。
[2] Gao Y, et al. (2018). MEK mutations in cancer and the impact on drug response. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：系统论述了不同 MEK 突变亚型对现有靶向药物敏感性的生化图谱。
[3] Jänne PA, et al. (2024). Overcoming MEK-mediated resistance in the next generation of precision medicine. Cancer Cell.
[学术点评]：前沿综述。探讨了 ERK 抑制剂及 PROTAC 技术在应对 MEK 突变中的战略地位。