MDSC
MDSC（Myeloid-Derived Suppressor Cells，髓系来源抑制细胞）是一群具有高度异质性的未成熟髓系细胞群体。在慢性炎症、感染及肿瘤等病理状态下，受 STAT3 等信号驱动，这些细胞在骨髓中发生扩增并向外周及病灶募集。MDSC 并不分化为成熟的巨噬细胞或树突状细胞，而是获得强效的免疫抑制功能。它们通过代谢剥夺、氧化应激及募集 Treg 细胞，系统性地瓦解 T 细胞与 NK 细胞的杀伤效能，被认为是 肿瘤免疫逃逸 的头号“帮凶”及免疫检查点疗效耐药的主要诱因。
亚型解析：异质性的结构基础
MDSC 主要分为两大亚群，它们在来源、形态及抑制机制上存在显著差异：
| 亚型亚群 | 免疫表型 (人类) | 核心抑制手段 |
|---|---|---|
| PMN-MDSC (多形核) | CD11b+ CD14- CD15+ (或 CD66b+) | 活性氧 (ROS)、Arg-1 释放、物理接触抑制。 |
| M-MDSC (单核) | CD11b+ CD14+ HLA-DR low CD15- | iNOS (一氧化氮)、Arg-1、促炎因子分泌。 |
| M-MDSC 具有更强的单细胞抑制效力，且可进一步分化为 TAM。 |
抑制机制：多维度的免疫封锁
MDSC 并不通过单一途径起效，而是通过化学、代谢和细胞交互构建了一套多层级的防御系统：
- 代谢营养剥夺： 高表达 精氨酸酶 1 (Arg-1)，大量消耗 T 细胞生存所需的 L-精氨酸，导致 T 细胞的 TCR zeta 链表达下调及周期停滞。
- 氧化应激风暴： 产生过量的 过氧亚硝酸盐 (ONOO-)，诱导 T 细胞受体硝基化，使其丧失对肿瘤抗原的识别能力。
- 募集负向调节细胞： 通过分泌 IL-10 和 TGF-beta，诱导初始 T 细胞转化为 Treg，并募集 M2 型巨噬细胞，形成抑制性的生态闭环。
- 血管生成支持： 分泌 VEGF 及 MMP9，直接参与肿瘤血管的病理性重构。
临床视角：破解细胞治疗与 PD-1 的耐药难题
[Image showing how MDSC depletion enhances CAR-T infiltration and persistence]
在现代肿瘤免疫治疗中，MDSC 是决定成败的“关键变量”：
- CAR-T 增效： MDSC 通过代谢压力使回输的 CAR-T 细胞迅速进入 竭耗 (Exhaustion) 状态。通过联用小剂量化疗（如吉西他滨）或表观遗传药物（如 HDAC 抑制剂 Entinostat）清除 MDSC，可显著提升 CAR-T 的存续时间。
- 重塑极化： 使用 PI3K-gamma 抑制剂（如 Eganelisib）可精准截断 MDSC 的抑制性信号流，将其“重编程”为具有提呈功能的促炎亚型。
- 全反式维甲酸 (ATRA)： 诱导未成熟的 MDSC 进一步分化为成熟的、非抑制性的髓系细胞，从而消除抑制源。
- 生物标志物价值： 外周血中 MDSC 的频率与患者对 PD-1 抑制剂 的反应呈显著负相关，是评价预后的敏感指标。
学术参考文献与权威点评
[1] Gabrilovich DI, Nagaraj S. (2009). Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：该领域最具奠基性的综述，系统定义了 MDSC 的起源及其在免疫网络中的枢纽地位。
[2] Bronte V, et al. (2016). Recommendations for MDSC nomenclature and characterization standards. Nature Communications.
[学术点评]：确立了全球通用的 MDSC 分类与鉴定金标准，解决了该领域长期存在的表型定义混乱问题。
[3] Veglia F, et al. (2021). Myeloid-derived suppressor cells in the era of cancer immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：详述了 MDSC 在现代检查点治疗中的拮抗机制，并对目前临床在研的 MDSC 靶向药物进行了全景式总结。