KIT
KIT（KIT Proto-Oncogene, Receptor Tyrosine Kinase），又名 c-Kit 或 CD117，是一种 III 型受体酪氨酸激酶 (RTK)。作为干细胞因子 (SCF) 的特异性受体，KIT 在造血干细胞、黑色素细胞、生殖细胞及卡哈尔间质细胞 (ICC) 的增殖与分化中起决定性作用。KIT 的功能状态呈现极端的两面性：其生殖系功能缺失突变 (LoF) 会导致斑驳病 (Piebaldism)；而其功能获得性突变 (GoF) 则是胃肠道间质瘤 (GIST) 和系统性肥大细胞增多症 (SM) 的核心驱动事件。针对 KIT 开发的伊马替尼 (Imatinib) 在 GIST 中的成功应用，是实体瘤靶向治疗的典范。
分子机制：二聚化与信号级联
KIT 属于 III 型 RTK 家族（与 PDGFR、CSF1R 同源），其激活严格依赖于配体的结合或特定位点的突变。
- 正常激活循环：
1. 结合： 二聚体配体 SCF 同时结合两个 KIT 单体，诱导受体形成同源二聚体。
2. 磷酸化： 二聚化使胞内激酶结构域相互靠近，发生交叉自磷酸化（Trans-autophosphorylation），特别是膜旁结构域（Juxtamembrane Domain, JMD）的酪氨酸残基。
3. 信号输出： 磷酸化的酪氨酸招募下游效应分子，激活 PI3K/AKT（生存）、RAS/MAPK（增殖）和 JAK/STAT 通路。 - 致癌突变机制：
肿瘤中的突变通常破坏了受体的自抑制机制，使其在没有 SCF 的情况下也能维持激活构象。
Exon 11 突变： 破坏了膜旁结构域（JMD）对激酶的抑制作用（最常见）。
Exon 17 突变 (D816V)： 直接改变激酶的激活环（Activation Loop），使其锁定在活性构象。
临床景观：突变位点决定命运
KIT 突变具有高度的特异性，不同的突变位点不仅决定了疾病类型，还直接决定了药物的敏感性。
| 疾病 | 关键突变 | 临床意义与治疗反应 |
|---|---|---|
| 胃肠道间质瘤 (GIST) | Exon 11 (70%) Exon 9 (10-15%) |
Exon 11 突变对伊马替尼高度敏感。Exon 9 突变（AY502-303ins）对伊马替尼敏感性较差，通常需要加倍剂量 (800mg/d) 或使用舒尼替尼。 |
| 系统性肥大细胞增多症 (SM) | Exon 17 D816V (>90%) | D816V 突变改变了激酶构象，导致对伊马替尼天然耐药。必须使用 I 型抑制剂如阿伐替尼 (Avapritinib) 或 米多斯莫 (Midostaurin)。 |
| 黑色素瘤 (粘膜/肢端) | Exon 11/13/17 | 在约 15% 的肢端和粘膜黑色素瘤中发现 KIT 扩增或突变。虽然可以使用 TKI，但疗效不如 GIST 持久。 |
| 斑驳病 (Piebaldism) | 生殖系 LoF | 显性遗传病。KIT 功能丧失导致黑色素细胞前体无法迁移至皮肤特定区域，表现为额部白斑和四肢色素脱失。 |
治疗策略：克服耐药的接力赛
GIST 的治疗史就是一部与 KIT 继发耐药突变的斗争史。
- 一线治疗：伊马替尼 (Imatinib)
地位： GIST 的金标准。结合非活性构象（II 型抑制剂）。
局限： 对 D816V 无效；长期治疗后常出现 Exon 13/14（ATP 结合袋）或 Exon 17/18（激活环）的继发突变导致耐药。 - 二/三线治疗：多靶点 TKI
舒尼替尼 (Sunitinib)： 二线标准。对 Exon 13/14 耐药突变效果较好。
瑞戈非尼 (Regorafenib)： 三线标准。对 Exon 17/18 耐药突变有一定活性。 - 精准突破 (四线及特异性)：
瑞派替尼 (Ripretinib)：
机制： 开关控制抑制剂。同时结合开关口袋和激活环，广谱抑制各种原发和继发突变 KIT。
阿伐替尼 (Avapritinib)：
机制： 特异性针对 D816V 和 PDGFRA D842V 等激活环突变。获批用于系统性肥大细胞增多症和携带 PDGFRA 外显子 18 突变的 GIST。
关键关联概念
- 胃肠道间质瘤 (GIST)： KIT 突变最常见的肿瘤模型。
- CD117： KIT 蛋白的免疫组化标记名称。
- D816V： 著名的活化环突变，导致伊马替尼耐药。
- 卡哈尔间质细胞 (ICC)： 肠道的起搏细胞，GIST 的起源细胞。
- 瑞派替尼： 克服 KIT 广泛耐药的广谱“开关”抑制剂。
学术参考文献与权威点评
[1] Hirota S, et al. (1998). Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science.
[学术点评]：发现之源。首次鉴定出 KIT 突变是 GIST 的致病原因，并将 ICC 确认为 GIST 的起源细胞，将一种当时分类混乱的肿瘤（曾被误认为平滑肌肉瘤）重新定义为分子驱动的肿瘤。
[2] Demetri GD, et al. (2002). Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床里程碑。证明了伊马替尼在晚期 GIST 中的惊人疗效，是继 CML 之后靶向治疗在实体瘤中的首次重大胜利，彻底改变了 GIST 的治疗指南。
[3] Gotlib J, et al. (2016). Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：攻克 D816V。针对伊马替尼耐药的 D816V 突变，该研究确立了 PKC412 (Midostaurin) 的疗效，为系统性肥大细胞增多症患者带来了首个靶向治疗选择。
[4] Smith BD, et al. (2019). Ripretinib (DCC-2618) is a switch control kinase inhibitor of a broad spectrum of oncogenic and drug-resistant KIT and PDGFRA variants. Cancer Cell.
[学术点评]：耐药终结者。阐述了瑞派替尼独特的“开关控制”机制，解释了其为何能广泛抑制各种耐药突变，为 INVICTUS 临床试验的成功奠定了机制基础。