TGF-β
TGF-β（Transforming Growth Factor beta，转化生长因子-β）是一类在进化上高度保守的多效性细胞因子，属于 TGF-β 超家族。在正常生理状态下，它负责调节细胞增殖、分化、凋亡及胚胎发育。在肿瘤生物学中，TGF-β 展现出复杂的“双刃剑”效应：在早期阶段，它通过诱导细胞周期停滞发挥抑癌作用；而在晚期阶段，它通过诱导 EMT、促进肿瘤干细胞特征及构建抑制性免疫微环境（TME）来加速肿瘤的转移与扩散。2025 年的研究重点在于如何通过阻断 TGF-β 信号通路，将“冷肿瘤”转化为对 Pembrolizumab 等免疫药物敏感的“热肿瘤”。
分子机制：Smad 依赖与非依赖路径
TGF-β 的信号传导起始于配体与 II 型受体（TGFBR2）结合，随后激活 I 型受体（TGFBR1），开启多条并行通路：
- 经典 Smad 通路： 受体激活后使 Smad2/3 磷酸化，它们与 Smad4 结合形成复合物进入细胞核，调节 Snail、Slug 及 ZEB1 等转录因子的表达。这是驱动 EMT 过程的核心动力，导致 E-cadherin 丢失，增强细胞迁移性。
- 非经典通路： TGF-β 亦可激活 PI3K/Akt、MAPK（ERK/JNK）以及 RhoGTPases 通路，进一步增强细胞骨架的重塑和肿瘤干细胞特性的维持。
- 免疫抑制网络： 在微环境中，TGF-β 强力抑制 T细胞激活 和 NK 细胞活性，同时诱导幼稚 T 细胞向 Treg（调节性 T 细胞）分化，形成“免疫沙漠”型肿瘤表型。
- 成纤维细胞激活： 诱导正常成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞（TAFs），导致胶原蛋白过度沉积（纤维化），物理性阻碍免疫细胞及化疗药物的渗透。
临床景观：晚期肿瘤的驱动标志
| 癌种/临床状态 | TGF-β 的致病作用 | 医学意义 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 (HCC) | 诱导慢性炎症向癌变转换 | TGF-β 高水平常预示着门静脉癌栓的形成及手术后的高复发风险。 |
| 胰腺导管腺癌 (PDAC) | 极端间质纤维化 (Desmoplasia) | TGF-β 驱动的纤维基质是胰腺癌对几乎所有传统治疗（含免疫）产生耐药的主因。 |
| 结直肠癌 (CMS4亚型) | 间质样特征与高转移性 | TGF-β 信号增强是鉴定“间质型”结直肠癌的分子金标准，此类患者预后最差。 |
| 骨转移 (多种癌) | 驱动“恶性循环” (Vicious Cycle) | 骨基质中储存的大量 TGF-β 被破骨细胞释放后，反向刺激肿瘤细胞生长。 |
治疗策略：打破免疫封锁
- 小分子激酶抑制剂： 代表药物 Galunisertib。通过抑制 TGFBR1，下调 EMT 标志物。临床上常联合化疗或射频消融，试图逆转肿瘤的侵袭性。
- 中和抗体与陷阱蛋白： 开发针对 TGF-β 三种异构体的全能抗体（如 Fresolimumab）或融合蛋白，直接捕捉微环境中的配体，旨在减少纤维化并激活 T 细胞。
- 双特异性分子（“Y-trap”）： 最前沿的策略是开发一端针对 PD-L1，另一端捕捉 TGF-β 的双功能融合蛋白（如 M7824）。该方案通过同时解锁免疫检查点并消除微环境阻力，正在多个癌种中进行突破性临床试验。
- 逆转“冷肿瘤”： 研究显示，在 Pembrolizumab 治疗无效的患者中，加入 TGF-β 阻断剂可显著增加肿瘤内浸润性 T 细胞的数量，具有强大的协同潜力。
关键关联概念
- EMT： TGF-β 诱导肿瘤转移的最主要细胞生物学路径。
- 肿瘤干细胞： TGF-β 通过信号重构维持的耐药细胞群体。
- Smad 蛋白： TGF-β 通路中的核心下游转录传递者。
- Pembrolizumab： 常与 TGF-β 阻断剂联合以克服耐药的免疫基石。
学术参考文献与权威点评
[1] Massagué J. (2008). TGFbeta in Cancer. Cell.
[学术点评]：该研究系统阐述了 TGF-β 在肿瘤早晚期的“双刃剑”功能模型，是该领域的奠基性综述。
[2] Akhurst RJ, Hata A. (2012). Targeting the TGFβ signalling pathway in disease. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：详述了针对该通路的各种药物筛选方案，并指出了针对 TGF-β 进行临床干预的挑战与策略。
[3] Massagué J, Sheppard D. (2023). TGF-β signaling in health and disease. Cell.
[学术点评]：最新的全景式综述，涵盖了 TGF-β 在纤维化、炎症及肿瘤免疫逃逸中的跨学科分子基础。