ZEB1
ZEB1（Zinc Finger E-Box Binding Homeobox 1），是一种在进化上高度保守的锌指同源异型盒转录因子。它是诱导EMT（上皮-间质转化）的核心效应蛋白，通过直接抑制上皮特征基因（如 E-cadherin）的表达，赋予肿瘤细胞极强的迁移、侵袭及抗凋亡能力。ZEB1 不仅是恶性肿瘤转移的引擎，还在维持肿瘤干细胞（CSCs）干性、调控代谢重构及介导谱系可塑性中发挥主导作用。在临床上，ZEB1 的高表达与多种实体瘤（如胰腺癌、肺癌、乳腺癌）的早期复发及多药耐药（如对顺铂、EGFR-TKI）密切相关。
分子机制：身份转换与表观调控
ZEB1 作为转录压制因子，通过多层次的分子交互驱动细胞从上皮态向间质态转化：
- E-cadherin 沉默： ZEB1 包含两个锌指簇，可特异性结合在 CDH1（E-cadherin）启动子的 E-box 序列上。它招募 CtBP 共压制因子或组蛋白去乙酰化酶（HDACs），使染色质致密化，从而阻断上皮粘附分子的转录。
- miR-200/ZEB1 反馈环： 这是 EMT 领域最著名的分子平衡：miR-200 家族通过结合 ZEB1 的 3'UTR 抑制其翻译，而 ZEB1 反过来直接压制 miR-200 的转录。一旦平衡向 ZEB1 倾斜，细胞将锁定在稳定的间质状态。
- 干性与代谢关联： ZEB1 能够激活 SOX2 等干性基因的表达，将 EMT 与 肿瘤干细胞 特性直接偶联。此外，ZEB1 促进从氧化磷酸化向糖酵解的转换，增强细胞在缺氧微环境中的生存。
- 谱系重编程： 在神经内分泌分化中，ZEB1 通过重塑染色质的可及性，辅助 NEPC 等亚型的身份转换。
临床景观：恶性表型的分子指纹
| 癌种类型 | ZEB1 的病理贡献 | 医学意义 |
|---|---|---|
| 胰腺导管腺癌 (PDAC) | 驱动极早期的微转移 | ZEB1 是胰腺癌“准间质型”（Basal-like）亚群的标志物，预示着极差的化疗响应率。 |
| 三阴性乳腺癌 (TNBC) | 维持 CD44+/CD24- 亚群 | ZEB1 介导的干性维持是 TNBC 发生术后远处骨、脑转移的主要生化诱因。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 介导 EGFR-TKI 耐药 | ZEB1 诱导的 EMT 使肿瘤细胞不再依赖 EGFR 信号，是奥希替尼等靶向药产生获得性耐药的重要路径。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | 增强放射抗性 | ZEB1 与 DNA 损伤应答蛋白（如 ATM）交互，保护肿瘤细胞免于放疗导致的 DNA 损伤。 |
治疗策略：打击身份转换的根源
- 表观遗传逆转： 联合应用 HDAC 抑制剂或 EZH2 抑制剂。这些药物旨在打破 ZEB1 对上皮基因的沉默，通过诱导 MET 转换，使肿瘤重新回到药物敏感状态。
- MicroRNA 替代疗法： 利用合成的 miR-200 模拟物。通过外源性补充 miR-200，强力下调 ZEB1 及其下游间质基因，抑制肿瘤的侵袭和 CSC 特性。
- 针对 ZEB1 驱动的代谢弱点： ZEB1 高表达细胞常表现出对 铁死亡 (Ferroptosis) 的高度敏感性。联合应用 GPX4 抑制剂可能是特异性清除已发生 EMT 转化克隆的有效手段。
- 免疫敏化： ZEB1 会诱导 TGF-β 分泌并下调抗原呈递。阻断 ZEB1 通路可提升 T 细胞对肿瘤的识别能力，协同增强 Pembrolizumab 的疗效。
关键关联概念
- EMT： ZEB1 作为主控因子所驱动的整体生物学过程。
- 肿瘤干细胞： ZEB1 维持的耐药细胞群体。
- TGF-β： 诱导 ZEB1 表达最强效的上游细胞因子。
- E-cadherin： ZEB1 的首要压制靶标，其丢失是癌症转移的标志。
学术参考文献与权威点评
[1] Burk U, et al. (2008). A reciprocal repression between ZEB1 and members of the miR-200 family promotes EMT and invasion in cancer cells. EMBO Reports.
[学术点评]：该研究揭示了 miR-200/ZEB1 相互压制环路，是理解肿瘤上皮-间质稳定性切换的分子基石。
[2] Wellner U, et al. (2009). The EMT-activator ZEB1 promotes tumorigenicity by repressing stemness-inhibiting microRNAs. Nature Cell Biology.
[学术点评]：里程碑式发现。证明了 ZEB1 通过抑制特定 miRNA 间接激活干性因子，从而连接了 EMT 与肿瘤干细胞特性。
[3] Zhang P, et al. (2015). ZEB1 mediates acquired resistance to the EGFR tyrosine kinase inhibitor in non-small cell lung cancer. Oncotarget.
[学术点评]：详述了 ZEB1 在肺癌耐药演变中的关键作用，为针对耐药肺癌开发 EMT 靶向药物提供了临床依据。