Pembrolizumab
Pembrolizumab（帕博利珠单抗，俗称“K药”），是全球最具代表性的高亲和力、人源化 IgG4-kappa 型单克隆抗体，针对 T 细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）。作为肿瘤免疫治疗的里程碑，Pembrolizumab 是首个获得 FDA 批准用于“不限癌种（Tissue-agnostic）”治疗的药物，专门针对具有高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤。它通过精准阻断 PD-1 与配体 PD-L1/L2 的结合，逆转 T 细胞耗竭，恢复机体对肿瘤的免疫监控与杀伤能力。截至 2025 年，其获批适应症已覆盖包括肺癌、黑色素瘤、头颈部癌、乳腺癌在内的 30 余种恶性肿瘤。
分子机制：打破免疫耐受的“锁定”
Pembrolizumab 的药理活性主要体现在其对免疫逃逸通路的精确拦截：
- 高亲和力结合： Pembrolizumab 通过其 Fab 段与 T 细胞表面的 PD-1 受体胞外域结合，其结合位点有效掩盖了 PD-1 与配体结合的界面。
- 信号阻断： 阻止 PD-1 与肿瘤细胞表达的 PD-L1 或 PD-L2 结合。正常情况下，这种结合会诱导 T 细胞内的 SHP-1/2 磷酸酶活化，抑制 TCR 信号传导；Pembrolizumab 打破了这一抑制环路。
- 效应增强： 恢复后的 T 细胞能够分泌 IFN-γ、颗粒酶和穿孔素，从而精准识别并清除表达新抗原（Neoantigens）的肿瘤细胞。
- Fc 段优化： 选择 IgG4 亚型并进行 S228P 突变设计，旨在减少抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC），防止免疫系统攻击自身的 T 细胞。
临床应用景观：KEYNOTE 系列研究
| 关键临床试验 | 适应症/人群 | 临床意义与影响 |
|---|---|---|
| KEYNOTE-024 | PD-L1 TPS ≥ 50% 的 NSCLC | 确立了单药作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的标准，显著延长总生存期（OS）。 |
| KEYNOTE-177 | MSI-H / dMMR 结直肠癌 | 对比化疗，PFS 翻倍。证明了免疫治疗在此类遗传特定人群中的绝对优势。 |
| KEYNOTE-522 | 早期三阴性乳腺癌 (TNBC) | 联合化疗作为新辅助及术后辅助治疗，显著提高了病理完全缓解率（pCR）。 |
| 不限癌种批准 | MSI-H, TMB-H, dMMR 实体瘤 | FDA 历史上首次基于生物标志物（而非解剖位置）批准抗肿瘤药物。 |
治疗策略与安全性管理
- 给药方案： 推荐剂量为 200 mg 每 3 周一次，或 400 mg 每 6 周一次，通过静脉滴注给药。
- 精准检测： 临床应用前通常建议进行 PD-L1 IHC（如 22C3 平台） 检测，以及 MSI/MMR 或 TMB 的分子检测以预测获益。
- 免疫相关不良反应 (irAEs)： 管理核心在于“早发现、早评估、早干预”。
- 常见：皮肤毒性、内分泌疾病（甲减、垂体炎）。
- 严重：免疫性肺炎、免疫性结肠炎、心肌炎（需停药并使用大剂量糖皮质激素）。
关键关联概念
- MSI-H (微卫星不稳定性高)： K 药获益最强效的分子标志物。
- Nivolumab： 同类 PD-1 抑制剂，两者在多个领域展开竞争。
- PD-L1 (CD274)： 药物选择压力的主要评价指标。
- CMMRD： 该病患者是 Pembrolizumab 极其敏感的特殊受众。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Reck M, et al. (2016). Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：KEYNOTE-024 研究改变了肺癌治疗范式，使免疫治疗正式跻身晚期 NSCLC 的一线标准疗法。
[2] Le DT, et al. (2017). Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science.
[学术点评]：揭示了 dMMR 状态与 PD-1 抑制剂响应之间的深度联系，为“异病同治”的泛癌种治疗模式提供了坚实的科学依据。
[3] Robert C, et al. (2015). Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. NEJM.
[学术点评]：KEYNOTE-006 试验确立了 PD-1 抑制剂相较于传统 CTLA-4 抑制剂在黑色素瘤治疗中更优的生存获益与安全性。