E-cadherin
E-cadherin（E-钙粘蛋白），由 CDH1 基因编码，是一种钙依赖性跨膜糖蛋白，属于经典钙粘蛋白家族。它是构成细胞间粘附连接（Adherens Junctions）的核心组分，负责通过同型结合建立上皮细胞间的紧密联系，并维持组织的极性与结构完整性。在肿瘤生物学中，E-cadherin 被公认为经典的抑癌因子。其表达下调或功能丧失是诱导 EMT 的关键环节，导致肿瘤细胞脱离原发灶并获得侵袭转移能力。临床上，CDH1 的胚系突变是遗传性弥漫型胃癌（HDGC）及小叶性乳腺癌的根本诱因。
分子机制：拉链式粘附与信号转导
E-cadherin 的功能依赖于其独特的胞外结合与胞内骨架偶联机制：
- 钙依赖性同型二聚： E-cadherin 的胞外区包含 5 个钙粘蛋白重复结构域。在 Ca2+ 存在时，相邻细胞的 E-cadherin 通过胞外域相互锁定，形成像“拉链”一样的牢固连接。
- Catenin 信号复合物： E-cadherin 的胞内段通过结合 β-catenin 和 p120-catenin，进一步连接到肌动蛋白（Actin）细胞骨架。这不仅稳定了细胞接触，还通过隔离胞质内的 β-catenin 抑制了 Wnt 通路的过度激活。
- “钙粘蛋白切换”（Cadherin Switch）： 在 EMT 过程中，ZEB1 或 Snail 抑制 CDH1 转录，导致 E-cadherin 表达下调，同时上调 N-cadherin（神经钙粘蛋白）。这种切换使细胞丧失极性，获得间质细胞的游走能力。
- Anoikis 抗性： E-cadherin 的丢失帮助肿瘤细胞逃避“失巢凋亡”（Anoikis），使其在循环系统（如血液、腹水）中能够存活并定植。
临床景观：从遗传突变到病理表型
| 临床疾病/亚型 | E-cadherin 改变 | 病理与临床意义 |
|---|---|---|
| 弥漫型胃癌 (DGC) | 失活突变 / 启动子甲基化 | 表现为“印戒细胞”浸润，细胞间缺乏粘附。早期即可发生腹膜播散。若为胚系突变则诊断为 HDGC。 |
| 浸润性小叶癌 (ILC) | 全蛋白缺失 (IHC 阴性) | 乳腺癌的特殊类型。E-cadherin 阴性是区分小叶癌（ILC）与导管癌（IDC）的金标准。 |
| 肿瘤转移前沿 | EMT 介导的下调 | 在肺癌、结直肠癌的侵袭边缘，E-cadherin 的丢失预示着极高的淋巴管侵犯及预后不良风险。 |
治疗策略：应对粘附缺失的挑战
- 表观遗传逆转： 针对因甲基化而沉默的 CDH1，研究使用 DNA 甲基转移酶抑制剂（DNMTi）或 HDAC 抑制剂试图诱导其重新表达，以恢复肿瘤细胞的接触抑制。
- 合成致死靶向： 最新研究发现 CDH1 缺陷细胞对 ROS (活性氧) 调节剂 或特定激酶抑制剂具有超敏感性。针对 CDH1 突变患者开发合成致死药物是当前热点。
- HDGC 预防性手术： 对于确认为 CDH1 胚系致病突变的个体，临床指南建议在青年期行预防性全胃切除术，因为该人群终身患癌风险极高且常规内镜难以早期发现。
- 针对下游通路： 使用 Wnt/β-catenin 抑制剂干预 E-cadherin 丢失后释放的游离 β-catenin 信号流。
关键关联概念
- EMT： E-cadherin 丢失的最主要生物学语境。
- 遗传性弥漫型胃癌 (HDGC)： CDH1 胚系突变导致的临床综合征。
- β-catenin： E-cadherin 在细胞内最重要的信号与结构搭档。
- 粘附连接： E-cadherin 构成的物理结构单位。
学术参考文献与权威点评
[1] Guilford P, et al. (1998). E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature.
[学术点评]：这是一篇具有里程碑意义的论文，首次揭示了 CD1H 突变与家族性胃癌的遗传联系，改变了该病的筛查与预防策略。
[2] Takeichi M. (1991). Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator. Science.
[学术点评]：由钙粘蛋白的发现者 Takeichi 撰写，详述了其在发育及维持多细胞组织形态中的决定性作用。
[3] van Roy F, Berx G. (2008). The cell-cell adhesion molecule E-cadherin as a tumor suppressor. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]：权威综述。系统解析了 E-cadherin 在不同癌症中失活的分子途径（突变、甲基化、内吞等）及其抑癌逻辑。