EZH2
EZH2（Enhancer of Zeste Homolog 2），编码一种组蛋白赖氨酸 N-甲基转移酶。它是 PRC2（多梳抑制复合物 2）的催化亚基，主要功能是催化组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）。这是一种经典的表观遗传“沉默”标记，能够促使染色质致密化，从而抑制抑癌基因和分化基因的转录。在肿瘤学中，EZH2 具有双重人格：在滤泡性淋巴瘤和前列腺癌中，它通常作为癌基因（Oncogene）出现，通过功能获得性突变（如 Y641）或过度表达驱动肿瘤生长；而在骨髓增生异常综合征（MDS）中，它则常发生功能丧失性突变，表现为抑癌基因的失活。
分子机制：表观遗传的“消音器”
EZH2 含有 SET 结构域，必须与 EED 和 SUZ12 等蛋白组装成 PRC2 复合物才能发挥活性。其在癌症中的异常机制主要分为三类：
- Y641 突变（底物特异性改变）： 在约 20% 的滤泡性淋巴瘤中，EZH2 发生 Tyr641 点突变。野生型 EZH2 主要催化单甲基化（me1）向二甲基化（me2）转化，而 Y641 突变型酶则获得了极高的效率将 me2 转化为三甲基化（me3）。两者协同作用，导致全基因组 H3K27me3 异常积聚，永久锁定生发中心 B 细胞的分化程序。
- SWI/SNF 对抗失衡（合成致死）： 在正常细胞中，SWI/SNF 复合物（染色质重塑）与 PRC2 复合物（表观遗传抑制）相互拮抗，维持平衡。当 SWI/SNF 核心亚基（如 SMARCB1/INI1）缺失时，这种平衡被打破，EZH2 活性不再受制约，导致抑癌基因被异常沉默。这为 EZH2 抑制剂提供了绝佳的治疗窗口。
- 非经典功能： 在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，EZH2 可不依赖 PRC2，直接作为转录共激活因子，与雄激素受体（AR）结合，激活促癌基因表达。
临床景观：淋巴瘤与肉瘤
EZH2 的临床意义高度依赖于肿瘤类型，既是预后标志物，也是明确的治疗靶点。
| 肿瘤类型 | 变异特征 | 临床特征与意义 |
|---|---|---|
| 上皮样肉瘤 (Epithelioid Sarcoma) | SMARCB1 (INI1) 缺失 | 一种罕见且侵袭性极强的软组织肉瘤。超过 90% 的病例存在 INI1 缺失。由于合成致死效应，肿瘤细胞对 EZH2 抑制剂高度依赖，Tazemetostat 是其唯一获批的靶向疗法。 |
| 滤泡性淋巴瘤 (FL) | EZH2 Y641/A677 突变 | 突变型 FL 患者对 EZH2 抑制剂反应率更高（ORR ~69% vs 野生型 ~35%）。是复发/难治性 FL 的重要三线治疗选择。 |
| 前列腺癌 (CRPC) | 过表达 / 扩增 | EZH2 高表达与高 Gleason 评分和疾病进展相关。它在神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 分化中起关键作用，抑制 EZH2 可逆转对恩杂鲁胺的耐药。 |
| 骨髓增生异常综合征 (MDS) | 功能丧失突变 (LOF) | 与淋巴瘤相反，MDS/MPN 中的 EZH2 突变通常导致功能丧失（抑癌基因失活），提示预后不良，易转化为急性白血病。 |
治疗策略：表观遗传重编程
靶向 EZH2 的核心逻辑是解除异常的基因沉默，恢复肿瘤抑制基因的表达或利用合成致死效应。
- EZH2 抑制剂：
Tazemetostat (Tazverik)。
*机制：一种口服的小分子 SAM 竞争性抑制剂。获批用于治疗上皮样肉瘤（不限分子型，但 INI1 缺失是基础）和复发/难治性滤泡性淋巴瘤（EZH2 突变阳性或野生型）。 - EED 抑制剂： 如 MAK683。通过结合 PRC2 复合物中的 EED 亚基，变构破坏 PRC2 的组装和功能，可能克服 EZH2 激酶区突变导致的耐药。
- 双重抑制策略： 在实体瘤中，EZH2 抑制剂常与免疫检查点抑制剂（ICI）联用。原理是 EZH2 抑制可上调肿瘤抗原呈递（MHC-I）和趋化因子表达，将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”。
关键关联概念
- PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2)： EZH2 所属的蛋白复合物，主要成员还包括 EED 和 SUZ12。
- H3K27me3： EZH2 催化的产物，基因沉默的标志性组蛋白修饰。
- SMARCB1 (INI1)： SWI/SNF 复合物成员，其缺失导致肿瘤对 EZH2 抑制剂高度敏感（合成致死）。
- 生发中心 (Germinal Center)： 滤泡性淋巴瘤的起源地，EZH2 在此阶段生理性高表达以维持 B 细胞扩增。
学术参考文献与权威点评
[1] Varambally S, et al. (2002). The polycomb group protein EZH2 is involved in progression of prostate cancer. Nature.
[学术点评]：早期经典文献。首次将 EZH2 过表达与恶性实体瘤（前列腺癌）的进展和不良预后联系起来，开启了该领域的转化研究。
[2] Morin RD, et al. (2010). Somatic mutations altering EZH2 (Tyr641) in follicular and diffuse large B-cell lymphomas of germinal-center origin. Nature Genetics.
[学术点评]：里程碑发现。通过全基因组测序，首次鉴定了淋巴瘤中频繁发生的 EZH2 Y641 突变，并揭示了其改变底物特异性的独特生化机制。
[3] Gounder M, et al. (2020). Tazemetostat in advanced epithelioid sarcoma with loss of INI1/SMARCB1: an international, open-label, phase 2 basket study. The Lancet Oncology.
[学术点评]：关键临床试验。证实了 Tazemetostat 在 INI1 缺失上皮样肉瘤中的疗效，不仅促成了药物获批，也验证了表观遗传合成致死的治疗策略。
[4] Morschhauser F, et al. (2020). Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet Oncology.
[学术点评]：确立了 Tazemetostat 在滤泡性淋巴瘤中的治疗地位，特别是对于 EZH2 突变阳性的患者具有更高的临床获益。
[5] Karantanos T, et al. (2016). Epigenetic mechanisms regulating gene expression in prostate cancer: therapeutic implications. Oncogene.
[学术点评]：综述文献，深入探讨了 EZH2 在前列腺癌（尤其是神经内分泌分化）中的非经典作用及与雄激素受体的相互作用。