CD44
CD44 是一种广泛表达的跨膜多肽糖蛋白，属于软骨连接蛋白家族。它是细胞外基质成分——透明质酸（HA）的主要细胞表面受体。CD44 基因通过高度复杂的选择性剪接（Alternative Splicing）可产生多种异构体（如 CD44s 和 CD44v），参与调节细胞粘附、移行、增殖以及信号转导。在肿瘤学中，CD44 被认为是定义肿瘤干细胞（CSCs）的经典标志物之一，尤其在乳腺癌、结直肠癌和头颈部鳞癌中，CD44 的高表达与肿瘤的侵袭性、EMT 转化及化疗耐药显著相关。
分子机制：信号整合与剪接多样性
CD44 的生物学活性在很大程度上取决于其细胞外结构域的剪接方式及其与配体的相互作用：
- HA 结合与构象激活： CD44 胞外端的 N-末端包含一个链接域（Link domain），专门负责结合透明质酸。这种结合会诱导 CD44 聚集并招募胞内信号分子（如 ERM 蛋白、Src 激酶），激活下游 RhoGTPases 和 PI3K/Akt 通路，驱动细胞骨架重构。
- 异构体（Isoforms）的作用：
– CD44s (Standard)： 缺乏所有变体外显子，广泛表达于造血细胞和间质细胞。
– CD44v (Variants)： 包含变体外显子（v1-v10），主要表达于上皮来源的恶性肿瘤。例如，CD44v6 与多种癌症的转移潜能直接相关。 - 干性与 EMT 的桥梁： CD44 是 EMT 过程中的核心上调基因。它不仅作为间质表型的标志，还通过与 OCT4、SOX2 等转录因子协同，维持细胞的自我更新能力和对抗凋亡的韧性。
- 胞内段切除（RIP）： CD44 可经受连续的蛋白水解切除，释放胞内域（CD44-ICD）。CD44-ICD 进入细胞核后，可作为转录共激活因子促进周期蛋白 D1 的表达。
临床景观：肿瘤分选与预后价值
| 癌种类型 | CD44 表达特征 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 | CD44+/CD24- low | 该表型是鉴定乳腺癌肿瘤干细胞的金标准。此类细胞具有极强的成瘤性和放化疗抵抗力。 |
| 结直肠癌 | CD44+/EpCAM+/CD133+ | CD44 的表达水平与肿瘤的 Dukes 分期呈正相关，是预测术后肝转移的关键指标。 |
| 胃癌 | CD44v9 阳性 | CD44v9 通过稳定半胱氨酸转运体 xCT，增强细胞对氧化应激的抵抗，与胃癌的弥漫浸润密切相关。 |
| 头颈部鳞癌 | 高表达于边缘浸润区 | 与淋巴结转移和复发风险增高显著相关。 |
治疗策略：针对“种子细胞”的精准干预
- 抗体偶联药物 (ADC)： 开发针对 CD44v6 的 ADC 药物。通过抗体精确识别肿瘤干细胞，并将高毒性载荷释放于胞内。尽管早期试验曾面临毒性挑战，但新型连接子技术正在重启该研究。
- 透明质酸（HA）载药系统： 利用肿瘤微环境中 CD44 的高表达，将化疗药物（如多柔比星、紫杉醇）偶联或包裹在 HA 纳米颗粒中，实现“主动靶向”递送，降低系统毒性。
- CD44v6-CAR-T 疗法： 针对血液肿瘤和部分实体瘤开发的第四代 CAR-T 细胞，旨在彻底清除常规疗法难以杀灭的 CD44 阳性耐药克隆。
- 干扰剪接因子： 研究显示通过小分子抑制剂干预 ESRP1 等剪接因子，可诱导肿瘤细胞从 CD44v 向 CD44s 转化，从而削弱其侵袭潜能。
关键关联概念
- 肿瘤干细胞： CD44 作为最常用的分选标志物所指向的细胞群体。
- EMT： 驱动 CD44 表达上调及异构体转换的生物学过程。
- 透明质酸 (Hyaluronic Acid)： CD44 在细胞外基质中的天然配体。
- CD133： 经常与 CD44 组合使用的另一个 CSC 标志物。
学术参考文献与权威点评
[1] Aruffo A, et al. (1990). CD44 is the principal cell surface receptor for hyaluronate. Cell.
[学术点评]：该研究首次确定了 CD44 与透明质酸的结合关系，奠定了其作为细胞-基质交互中枢的地位。
[2] Ponta H, et al. (2003). CD44: from adhesion molecules to signalling regulators. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：权威综述。系统解析了 CD44 如何从一个简单的粘附分子演变为复杂的信号转导调节者。
[3] Prince ME, et al. (2007). Identification of a subpopulation of cells with cancer stem cell properties in head and neck squamous cell carcinoma. PNAS.
[学术点评]：里程碑式发现。证明了在头颈部癌中，CD44+ 亚群具备真正的肿瘤干细胞特性，为后续 CSC 疗法奠定了基础。