IrAEs
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免疫相关不良反应 (irAEs)
免疫相关不良反应 (immune-related Adverse Events, irAEs) 是指在肿瘤免疫治疗（主要为免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）过程中，由于免疫系统被过度激活，导致机体正常的组织和器官受到免疫攻击而产生的一系列毒性反应。[1]
这与传统化疗药物的细胞毒性不同，irAEs 本质上是一种自身免疫样反应，几乎可以累及人体任何器官系统。
1. 发生机制
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断负性调控信号（如PD-1/PD-L1, CTLA-4），解除T细胞的抑制状态以攻击肿瘤。主要机制包括：
- T细胞活性增强：针对正常组织的自身反应性T细胞被激活。
- 自身抗体产生：体液免疫增强，导致甲状腺炎、重症肌无力等。
- 炎症因子释放：类似于自身炎症性疾病的病理过程。
- 表位扩散与交叉反应：肿瘤抗原与正常组织抗原存在同源性。[2]
2. 常见累及器官与临床表现
irAEs 发生的时间跨度很大，通常在治疗开始后 2周至3个月 内出现，但也可在治疗结束后数月发生（迟发性毒性）。
| 累及系统 | 常见/重要表现 | 备注 |
|---|---|---|
| 皮肤 (最常见) | 皮疹 (斑丘疹)、瘙痒、白癜风、苔藓样变 | 通常最早出现 (前几周)。 |
| 胃肠道 (GI) | 腹泻、结肠炎 (腹痛、血便、粘液便) | CTLA-4抑制剂更常见；需警惕肠穿孔风险。 |
| 内分泌系统 | 甲状腺功能减退/亢进、垂体炎、1型糖尿病 | 往往不可逆，需终身激素替代治疗。 |
| 肺部 | 免疫性肺炎 (Pneumonitis) | 发生率不高但致死率较高；表现为呼吸困难、干咳。 |
| 肝脏 | 肝炎 (转氨酶 ALT/AST 升高) | 通常无症状，需通过验血监测发现。 |
| 少见但致死性高 | 心肌炎、神经系统毒性 (重症肌无力) | 需高度警惕，通常进展迅速。 |
3. 临床分级与管理原则
目前国际上主要遵循 ASCO、NCCN、ESMO 及 CSCO 的指南。[3][4]
管理的核心策略遵循 “分级处理” (Step-wise Approach)：
- 1级 (轻度)
- 策略：通常继续免疫治疗，密切监测。
- 处理：对症治疗（如皮肤润肤、止泻药）。某些神经/心脏毒性除外。
- 2级 (中度)
- 策略：暂停免疫治疗，直至降至 ≤1级。
- 处理：开始使用口服糖皮质激素 (如泼尼松 0.5-1 mg/kg/d)。[5]
- 3级 (重度)
- 策略：暂停并通常永久停用免疫治疗（视具体器官而定）。
- 处理：需住院，静脉输注高剂量糖皮质激素 (如甲泼尼龙 1-2 mg/kg/d)。
- 4级 (危及生命)
- 策略：永久停用免疫治疗。
- 处理：高剂量激素冲击治疗。若激素在48-72小时内无效（激素抵抗），需加用免疫抑制剂（如英夫利昔单抗、吗替麦考酚酯等）。[6]
4. 关键临床提示
- 排他性诊断：需排除感染（如腹泻需排除难辨梭菌）或肿瘤进展。
- 早期识别：留意“乏力”等非特异性症状（可能是垂体炎信号）。
- 激素使用：为了处理 irAEs 而短期使用糖皮质激素，通常不会削弱抗肿瘤疗效。
相关词条
为了深入理解本主题，建议查阅以下相关词条：
- 药物与机制
- 特定器官毒性 (Specific irAEs)
- 免疫性肺炎 (Checkpoint Inhibitor Pneumonitis, CIP)
- 免疫性肠炎 (Immune-mediated Colitis)
- 免疫性心肌炎 (Immune-mediated Myocarditis)
- 免疫性垂体炎 (Immune-mediated Hypophysitis)
- 免疫性肝炎 (Immune-mediated Hepatitis)
- 临床管理与鉴别
- 细胞因子释放综合征 (CRS) - 需与 irAEs 鉴别的另一种免疫治疗急症（多见于CAR-T）
- 自身免疫性疾病
- 糖皮质激素 - irAEs 的核心治疗药物
- 英夫利昔单抗 - 激素抵抗型肠炎的二线治疗
参考文献
- ↑ Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2018;378(2):158-168.
- ↑ Ramos-Casals M, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):38.
- ↑ Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073-4126.
- ↑ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Management of Immunotherapy-Related Toxicities. Version 1.2024.
- ↑ Haanen J, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(12):1217-1238.
- ↑ 中国临床肿瘤学会 (CSCO). 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. 2023.