免疫检查点
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免疫检查点
免疫检查点（Immune Checkpoints），是指免疫系统中起抑制性调节作用的信号通路。它们是 T 细胞免疫反应的“刹车系统”。
在正常生理状态下，免疫检查点的核心功能是维持免疫耐受（Self-tolerance），防止免疫系统过度激活而攻击自身组织（即防止自身免疫病）。
然而，肿瘤细胞极其狡猾，它们会通过高表达检查点的配体（如 PD-L1），“劫持”这一刹车机制，向 T 细胞发送“休眠”信号，从而逃避免疫杀伤。免疫检查点抑制剂 (ICIs) 正是通阻断这些抑制信号，重新激活 T 细胞对肿瘤的杀伤能力。这一发现让 James Allison 和 Tasuku Honjo 获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。
基本信息
| 中文名称 | 免疫检查点 |
|---|---|
| 英文名称 | Immune Checkpoints |
| 核心功能 | 负向调节免疫反应 (Negative Regulation) |
| 生物学意义 | 防止自身免疫、维持组织稳态 |
| 关键分子 | PD-1, PD-L1, CTLA-4 |
| 新兴靶点 | LAG-3, TIGIT, TIM-3 |
| 诺贝尔奖 | 2018年 (James Allison & Tasuku Honjo) |
核心机制：双信号模型
T 细胞的激活并非仅仅依赖 TCR 识别抗原（第一信号），还需要共刺激/共抑制分子的参与（第二信号）：
- “油门”信号 (Co-stimulation)：如 CD28 与 B7 分子结合，促进 T 细胞激活。
- “刹车”信号 (Co-inhibition)：即免疫检查点。
- 当 T 细胞表面的 CTLA-4 抢夺 B7 分子时，激活被阻断（启动阶段的刹车）。
- 当 T 细胞表面的 PD-1 与肿瘤表面的 PD-L1 结合时，T 细胞功能被抑制（效应阶段的刹车）。
两大经典通路对比：CTLA-4 vs. PD-1
这是目前临床应用最广泛的两个靶点，它们的作用时空存在显著差异：
| 特征 | CTLA-4 通路 | PD-1 / PD-L1 通路 |
|---|---|---|
| 别名 | “早期刹车” | “晚期刹车” |
| 作用位置 | 淋巴结 (Lymph Nodes) | 肿瘤微环境 (TME) / 外周组织 |
| 作用阶段 | T 细胞启动/激活阶段 (Priming Phase) | T 细胞效应/杀伤阶段 (Effector Phase) |
| 主要功能 | 控制 T 细胞克隆扩增的幅度 | 防止 T 细胞在长期杀伤中耗竭 |
| 代表药物 | Ipilimumab (Y药) | Pembrolizumab (K药), Nivolumab (O药) |
| 副作用 | 较重 (系统性自身免疫反应) | 相对较轻 (器官特异性炎症) |
新兴下一代检查点
随着 PD-1 耐药问题的出现，针对其他检查点的药物正在快速开发：
- LAG-3：常与 PD-1 共表达于耗竭 T 细胞上。2022年 FDA 批准了首款 LAG-3 抑制剂（Relatlimab）与 O 药联用。
- TIM-3：标记终末分化、功能最差的耗竭 T 细胞。
- TIGIT：与共刺激受体 CD226 竞争，是目前“双抗”药物研发的热门靶点。
免疫相关不良反应 (irAEs)
由于解除了免疫系统的“刹车”，ICIs 会导致免疫系统攻击正常器官，产生与化疗截然不同的副作用：
- 皮肤：皮疹、白癜风（黑色素瘤治疗中常见）。
- 肠道：结肠炎、腹泻。
- 内分泌：甲状腺功能减退、垂体炎。
- 肺部：免疫性肺炎（需高度警惕，可能致死）。
参考文献
- [1] Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018.
- [2] Wei SC, et al. Distinct Cellular Mechanisms Underlying Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 Checkpoint Blockade. Cell. 2017.