PD-1抑制剂

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PD-1 抑制剂 是现代肿瘤免疫治疗（Immuno-Oncology, IO）的基石。它是 免疫检查点抑制剂 的核心代表，是 微卫星不稳定性 (MSI-H)、肿瘤突变负荷 (TMB) 和 新抗原 概念的最终临床落脚点。

对于 个性化癌症疫苗 而言，PD-1 抑制剂是其最佳的“黄金搭档”：疫苗负责“踩油门”（激活特异性T细胞），PD-1 抑制剂负责“松刹车”（解除肿瘤的免疫抑制），二者联用是目前攻克实体瘤的主流策略。

PD-1抑制剂

文件:PD1 PDL1 Mechanism.jpg
PD-1/PD-L1 阻断机制：肿瘤细胞通过 PD-L1 结合 T 细胞上的 PD-1，传递“负信号”抑制 T 细胞活性（刹车）。PD-1 抑制剂阻断这种结合，恢复 T 细胞的杀伤功能。

PD-1 抑制剂（PD-1 Inhibitors），全称程序性死亡受体-1 抑制剂，是一类靶向 T 细胞表面 PD-1 蛋白的单克隆抗体。

作为最典型的免疫检查点抑制剂 (ICB)，PD-1 抑制剂并不直接杀伤癌细胞，而是通过阻断 PD-1 与其配体 PD-L1 的结合，解除肿瘤微环境对 T 细胞的免疫抑制作用，“松开免疫系统的刹车”，从而激活患者自身的免疫系统去识别和清除肿瘤。这一机制的发现者 Tasuku Honjo 因此获得了 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。

基本信息

中文名称 PD-1 抑制剂
英文名称 Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) Inhibitors
药物类别 免疫检查点抑制剂 (ICI)
作用机制 解除 T 细胞耗竭、激活抗肿瘤免疫
代表药物 帕博利珠单抗 (K药)、纳武利尤单抗 (O药)
伴随诊断 PD-L1 表达、微卫星不稳定性 (MSI)、肿瘤突变负荷 (TMB)

作用机制：松开刹车

正常生理状态下，PD-1 通路是为了防止免疫系统过度激活（自身免疫病）而存在的“分子刹车”。

  1. 免疫逃逸：肿瘤细胞非常狡猾，它们会在表面高表达 PD-L1（配体）。当 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1（受体）结合时，会向 T 细胞发送“休眠”信号，导致 T 细胞功能耗竭 (Exhaustion)，无法杀伤肿瘤。
  2. 药物阻断：PD-1 抑制剂是一种抗体，能特异性地结合 PD-1 受体，占据其位置，使肿瘤的 PD-L1 无法与之结合。
  3. 免疫复活：T 细胞不再收到抑制信号，重新恢复活力，识别并攻击肿瘤细胞。

关键生物标志物 (Biomarkers)

PD-1 抑制剂并非对所有患者有效（总体客观缓解率约 20%-30%）。为了筛选优势人群，临床常检测以下指标：

1. PD-L1 表达水平

  • 检测方法：免疫组化 (IHC)。
  • 指标：TPS (Tumor Proportion Score) 或 CPS (Combined Positive Score)。
  • 意义：一般而言，PD-L1 表达越高，疗效越好。例如在非小细胞肺癌中，TPS $\ge$ 50% 是单药一线治疗的指征。

2. 微卫星不稳定性 (MSI-H) / dMMR

  • 意义：MSI-H 肿瘤具有极高的突变率，产生大量新抗原，对 PD-1 抑制剂极其敏感。
  • 地位：FDA 批准 PD-1 抑制剂用于所有 MSI-H 的实体瘤（不限癌种），这是首个“广谱”抗癌适应症。

3. 肿瘤突变负荷 (TMB)

  • 意义：TMB 高 ($\ge$ 10 muts/Mb) 意味着肿瘤“越不像”正常细胞，越容易被 T 细胞识别。

临床应用

PD-1 抑制剂已获批用于治疗超过 20 种癌症，彻底改变了晚期肿瘤的治疗格局：

  • 肺癌：取代化疗成为无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线标准治疗（单药或联合化疗）。
  • 黑色素瘤：治愈率大幅提升，曾经的“癌王”如今五年生存率已超过 50%。
  • 消化道肿瘤：食管癌、胃癌的一线治疗；MSI-H 结直肠癌的一线治疗。
  • 肝癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤等。

代表性药物

进口药物

  • 帕博利珠单抗 (Pembrolizumab)：商品名“可瑞达” (Keytruda)，俗称K药。适应症最广，是目前的“药王”。
  • 纳武利尤单抗 (Nivolumab)：商品名“欧狄沃” (Opdivo)，俗称O药。全球首个获批的 PD-1 抑制剂。

国产药物 (主要代表)

  • 卡瑞利珠单抗 (恒瑞医药)
  • 信迪利单抗 (信达生物)
  • 替雷利珠单抗 (百济神州)
  • 特瑞普利单抗 (君实生物)

不良反应 (irAEs)

与化疗的毒副作用（脱发、呕吐、骨髓抑制）完全不同，PD-1 抑制剂的主要副作用源于免疫系统过度激活攻击正常组织，称为免疫相关不良反应 (immune-related Adverse Events, irAEs)：

  • 常见：皮疹、瘙痒、甲状腺功能减退/亢进、疲劳。
  • 严重：
    • 免疫性肺炎：需警惕，严重可致死。
    • 免疫性肠炎：严重腹泻。
    • 免疫性心肌炎：罕见但极凶险，死亡率高。
  • 处理原则：通常需要使用糖皮质激素（如泼尼松、甲强龙）进行免疫抑制治疗。

联合治疗策略

为了突破单药有效率的瓶颈，联合治疗是主要方向：

  • 联合化疗：化疗杀伤肿瘤释放抗原 $\rightarrow$ 增强 PD-1 疗效。
  • 联合抗血管生成药物 (如贝伐珠单抗)：改善肿瘤微环境。
  • 联合 CTLA-4 抑制剂：双免疫联合 (O+Y 组合)。
  • 联合 癌症疫苗：疫苗扩增特异性 T 细胞，PD-1 解除抑制，实现“油门+松刹车”的协同效应。

参考文献

  • [1] Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992. (Tasuku Honjo 发现 PD-1 的原始文献)
  • [2] Topalian SL, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012. (奠定临床地位的早期研究)
  • [3] Gandhi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018. (确立肺癌一线地位)

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