PD-L1抑制剂
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PD-L1抑制剂
PD-L1抑制剂 (PD-L1 Inhibitors) 是一类靶向程序性死亡配体-1 (Programmed Death-Ligand 1) 的单克隆抗体，属于免疫检查点抑制剂。
它们通过结合肿瘤细胞或免疫细胞表面的 PD-L1 蛋白，阻断其与 T 细胞表面 PD-1 受体的结合，从而解除免疫抑制，恢复 T 细胞对肿瘤的杀伤作用。与 PD-1抑制剂 相比，PD-L1 抑制剂在机制上保留了 PD-1 与 PD-L2 的相互作用，理论上具有独特的安全性特征[1]。
作用机制
[Image of PD-L1 inhibitor mechanism of action blockade] PD-L1 抑制剂的作用机制具有以下三个核心特点：
1. 阻断“刹车”信号
- PD-L1 通常与 T 细胞上的 PD-1 结合，传递抑制信号（“刹车”）。PD-L1 抑制剂通过物理占位，阻断了 PD-L1/PD-1 通路。
- 同时，它也阻断了 PD-L1 与抗原提呈细胞上 CD80 (B7.1) 的结合，这被认为能进一步增强 T 细胞的活化。
2. 保留 PD-L2 通路 (关键区别)
- 这是与 PD-1 抑制剂最大的区别。
- PD-1抑制剂：同时阻断 PD-L1 和 PD-L2 与 PD-1 的结合。
- PD-L1抑制剂：只阻断 PD-L1，保留了 PD-L2 与 PD-1 的结合。
- 临床意义：PD-L2 在肺部和肠道组织中主要起维持免疫耐受的作用。保留这一通路可能在理论上减少间质性肺炎或免疫性结肠炎的发生率，尽管临床数据仍有争议。
3. ADCC 效应 (部分药物)
- 部分 PD-L1 抑制剂（如阿维鲁单抗）保留了 IgG1 的 Fc 段功能，能够诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用 (ADCC)。
- 这意味着药物不仅能“阻断信号”，还能直接招募 NK 细胞“杀伤”表达 PD-L1 的肿瘤细胞[2]。
代表性药物
目前全球范围内已获批的主要 PD-L1 抑制剂包括：
- 阿替利珠单抗 (Atezolizumab):
- 它是全球首个获批的 PD-L1 抑制剂。
- 它是小细胞肺癌 (SCLC) 和肝细胞癌 (HCC) 治疗的基石药物（IMpower133 和 IMbrave150 研究）[3]。
- 度伐利尤单抗 (Durvalumab):
- 因 PACIFIC 研究而被誉为 III 期不可切除非小细胞肺癌 (NSCLC) 的“治愈希望”。
- 同样也是小细胞肺癌的一线标准治疗（CASPIAN 研究）[4]。
- 阿维鲁单抗 (Avelumab):
- 具有强效 ADCC 活性，主要用于默克尔细胞癌和尿路上皮癌。
- 舒格利单抗 (Sugemalimab) / 恩沃利单抗 (Envafolimab):
- 中国原研药物的代表，后者是全球首个皮下注射的 PD-L1 抑制剂。
适应症
PD-L1 抑制剂在特定瘤种中表现出卓越的疗效，部分领域甚至优于 PD-1 抑制剂：
- 小细胞肺癌 (SCLC)：阿替利珠单抗和度伐利尤单抗是目前唯二获得广泛认可的一线免疫治疗药物，打破了 SCLC 30 年无新药的僵局。
- III期非小细胞肺癌：度伐利尤单抗是同步放化疗后维持治疗的唯一标准（“太平洋模式”）。
- 肝细胞癌：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 (“T+A”方案) 是晚期肝癌的一线首选。
PD-1 与 PD-L1 抑制剂的区别
| 特征 | PD-1 抑制剂 | PD-L1 抑制剂 |
|---|---|---|
| 靶点 | T 细胞上的 PD-1 受体 | 肿瘤/APC 细胞上的 PD-L1 配体 |
| PD-L2 通路 | 阻断 (可能影响肺/肠耐受) | 保留 (理论安全性更好) |
| 受体占位 | 需结合循环中的 T 细胞 | 需结合组织中的肿瘤细胞 |
| 典型药物 | 帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 | 阿替利珠单抗、度伐利尤单抗 |
| ADCC 效应 | 通常无 (IgG4 骨架) | 部分有 (如阿维鲁单抗, IgG1) |
安全性
整体不良反应谱与 PD-1 抑制剂相似（参见 免疫相关不良反应）。
- 荟萃分析（Meta-analysis）提示，PD-L1 抑制剂发生间质性肺炎 (Pneumonitis) 的风险可能略低于 PD-1 抑制剂，这可能与保留 PD-L2 通路有关，但尚未在大规模头对头试验中证实。
参看
参考文献
- ↑ Chen L, Han X. Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. J Clin Invest. 2015;125(9):3384-3391.
- ↑ Boyerinas B, Jochems C, Fantini M, et al. Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity Activity of a Novel Anti-PD-L1 Antibody Avelumab (MSB0010718C) on Human Tumor Cells. Cancer Immunol Res. 2015;3(10):1148-1157.
- ↑ Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(24):2220-2229. (IMpower133研究)
- ↑ Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919-1929. (PACIFIC研究)