TMB
来自医学百科
|
TMB 计算原理：每兆碱基中的突变总数
| |
| 核心定义 | 单位基因组区域内的突变数 |
|---|---|
| 计算单位 | Mutations / Mb |
| 临床分类 | TMB-H, TMB-L |
| 标志物意义 | 免疫检查点抑制剂疗效预测 |
肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）是指肿瘤细胞基因组中，每兆碱基（Mb）范围内的非同义突变总数。作为免疫精准治疗领域的核心生物标志物，TMB 反映了肿瘤产生新抗原（Neoantigen）的潜力。
[Image illustrating the relationship between high TMB, neoantigen presentation, and T-cell activation]
通常情况下，TMB 水平越高，肿瘤产生的异常蛋白（新抗原）就越多，这增加了免疫系统（特别是 T 细胞）识别并攻击肿瘤的可能性。因此，TMB-H（高肿瘤突变负荷）已被广泛认为是评估免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）疗效的重要预测指标。
生物学逻辑
TMB 预测免疫治疗响应的底层机制如下：
高频率基因突变 → 多样化新抗原产生 → 增强 T 细胞免疫应答
临床应用与技术特征
TMB 的检测标准及临床界定对免疫治疗决策具有重要意义。
| 评估维度 | 临床客观表现与技术特征 |
|---|---|
| 疗效预测价值 | TMB 与免疫治疗的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）呈正相关。FDA 已批准 TMB ≥ 10 mut/Mb 作为帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的“不限瘤种”适应症指标。 |
| 检测技术规范 | 金标准为全外显子组测序（WES），但临床实践中多采用大 Panel 的二代测序（NGS）。通常要求检测区域覆盖度 ≥ 0.8 Mb 以保证 TMB 估算的准确性。 |
| 样本异质性 | 组织 TMB (tTMB) 是目前标准，但血液 TMB (bTMB) 通过 ctDNA 检测提供了无创监控肿瘤演化的可能性。bTMB 的阈值界定通常高于 tTMB。 |
| 临床局限性 | TMB 并非完美指标。部分低 TMB 患者仍能从免疫治疗中获益，而高 TMB 且伴有驱动基因突变（如 EGFR 突变）的患者响应往往较差。需结合 MSI 和 PD-L1 综合评估。 |
关联生物学概念
- **MSI (微卫星不稳定性)**：高度微卫星不稳定性 (MSI-H) 通常伴随极高的 TMB。
- **新抗原 (Neoantigen)**：TMB 是新抗原产生的数量基础，但新抗原的免疫原性（如与 HLA分型 的结合力）同样关键。
- **超进展 (Hyperprogression)**：极少数高 TMB 患者在免疫治疗后可能出现肿瘤快速进展，其机制仍在研究中。
参考文献
- [1] Hellmann MD, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. New England Journal of Medicine, 2018.
- [2] Marabelle A, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective-retrospective analysis of the KEYNOTE-158 study. The Lancet Oncology, 2020.
- [3] NCCN Guidelines Version 1.2025: Management of Immunotherapy Biomarkers - TMB clinical use.
- [4] Chalmers ZR, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Genome Medicine, 2017.
- [5] 肿瘤突变负荷检测临床应用中国专家共识（2025 修订版）：NGS 平台及生物信息学算法标准化建议。