EGFR-TKI

CAS号

EGFR-TKI

EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors
EGFR 信号转导通路及 TKI 抑制位点示意图 EGFR 信号转导通路及 TKI 抑制位点示意图
分类	靶向药物 / 酪氨酸激酶抑制剂
关联靶点/基因	EGFR (HER1/ErbB1)
临床意义	非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗
标准化编码
MeSH	D000071161
UMLS CUI	C0311394
ICD-11
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研发/招募状态
当前状态	第一至三代已上市，第四代临床研发中

概述

EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）是一类通过竞争性结合细胞内激酶结构域的 ATP 结合位点，从而阻断下游信号级联反应（如 RAS/MAPK、PI3K/AKT）的小分子药物。该类药物显著改善了携带 EGFR 敏感突变（如 $Exon\ 19del$ 或 $L858R$）的非小细胞肺癌患者的生存预后。

1. 药物分代与演进

根据结合模式、选择性以及克服耐药的能力，EGFR-TKI 经历了四个阶段的演进：

分代	结合性质	核心机制	代表药物
第一代	可逆结合	竞争性抑制 ATP，对野生型（WT）选择性低	吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼
第二代	不可逆结合	泛 HER 家族抑制，共价结合，但皮疹/腹泻毒性较大	阿法替尼、达可替尼
第三代	不可逆结合	高选择性抑制敏感突变及 $T790M$ 耐药突变	奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼
第四代	变构/非共价	旨在克服三代耐药后的 $C797S$ 顺式突变	BLU-945、BBT-176（临床在研）

2. 获得性耐药机制 (Acquired Resistance)

获得性耐药是 EGFR-TKI 临床应用的主要限制因素。

2.1 一代/二代耐药：T790M

约 50%-60% 的患者在一代药治疗后出现 $T790M$ 门控突变，通过增加 ATP 亲和力导致药物失效。

2.2 三代耐药：C797S

奥希替尼（三代药）耐药后的核心位点是 $C797S$。根据其与 $T790M$ 的相位关系，决策路径如下：

• 反式 (Trans)：突变在不同等位基因，建议“一代 + 三代”联合治疗。
• 顺式 (Cis)：突变在同条染色体，现有 TKI 全线耐药，需进入第四代 TKI 临床试验。

3. 智慧医生 (Smart Doctor) 决策算法集成

在 Smart Doctor 后台逻辑中，该词条关联以下自动决策规则：

1. 判定点 A：若检测到 $19del/L858R$ 阳性，优先推荐三代 TKI（基于 FLAURA 研究）。
2. 判定点 B：若奥希替尼耐药且 $C797S$ (+)，系统自动根据 NGS 结果判断 Cis/Trans 构型。
3. 判定点 C：若为 Cis 构型，自动索引最近的临床试验中心（如上海市胸科医院、MD Anderson）。