AKT

AKT (蛋白激酶 B)

AKT 蛋白结构域及其激活位点 (Thr308/Ser473) 示意图
全称	Protein Kinase B (PKB)
亚型	AKT1, AKT2, AKT3
激活依赖	PIP3 结合与磷酸化
临床状态	针对 AKT1 E17K 的精准药物研发

AKT（又称蛋白激酶 B, PKB）是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，属于 AGC 激酶家族。作为 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的核心效应因子，AKT 在细胞存活、生长、增殖、葡萄糖代谢以及血管生成中发挥枢纽作用。

AKT 包含三个高度同源的亚型（AKT1、AKT2 和 AKT3），它们在组织分布及生理功能上有所差异。在肿瘤生物学中，AKT 的过度激活通常源于上游基因变异（如 PIK3CA 突变、PTEN 缺失）或 AKT1 本身的激活性突变（如 E17K）。由于其在多个致癌过程中的交汇地位，AKT 已成为现代肿瘤精准治疗的重要靶标。

分子激活机制

AKT 的完全活化是一个受高度精密调控的多步骤过程：

   PIP3 介导的膜易位 (PH结构域)
   →
   PDK1 磷酸化 (Thr308)
   →
   mTORC2 磷酸化 (Ser473) = 完全活化

临床应用特征客观评估

基于目前精准肿瘤学证据，AKT 在不同临床维度的表现分析如下。

AKT 临床特征与突变分析

评估维度	临床客观表现与技术特征
AKT1 E17K 突变	最常见的致癌突变，位于 PH 结构域。此突变显著增强了 AKT 与质膜的结合能力，导致其不依赖上游信号而持续激活。常见于乳腺癌、子宫内膜癌和膀胱癌。
靶向药物现状	选择性 AKT 抑制剂（如 Capivasertib/卡匹色替）已获批用于联合氟维司群治疗携带 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的晚期乳腺癌。此外，Pan-AKT 抑制剂（如 Ipatasertib）正处于前列腺癌的深度临床评价中。
能量代谢调控	AKT2 在胰岛素信号传导和葡萄糖摄取中起关键作用。因此，非选择性 AKT 抑制剂常伴随明显的高血糖风险，需通过精准亚型选择或联合用药来管理。
检测技术规范	临床推荐利用NGS识别 AKT1 E17K 点突变或 AKT 基因扩增。同时，免疫组化（IHC）检测 p-AKT (Ser473) 是评估该通路磷酸化活性的重要功能性辅助指标。

关键关联概念

• **PIK3CA**：AKT 的上游关键激活激酶。
• **PTEN**：AKT 活性的主要拮抗因子。
• **mTOR**：AKT 的重要下游靶标（mTORC1），同时其复合体 mTORC2 又是 AKT 的上游激活剂。
• **卡匹色替 (Capivasertib)**：首个获批的高选择性 AKT 抑制剂。
• **精准分型 (Precision Subtyping)**：基于 AKT/PI3K 状态对乳腺癌实施的深度分子分型。

参考文献

• [1] Manning BD, et al. AKT/PKB Signaling: Navigating the Network. Cell, 2017.
• [2] Turner NC, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine, 2023. (CAPItello-291 研究).
• [3] NCCN Guidelines Version 1.2025: Breast Cancer - Role of AKT inhibitors in advanced HR+ disease.
• [4] Song MS, et al. The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2012.
• [5] 针对 PI3K/AKT 通路抑制剂治疗乳腺癌的中国临床实践指南（2025 修订版）：不良反应管理、突变判读与联合用药规范建议。

PI3K/AKT/mTOR 信号通路与致癌基因导航