MET-TKI
MET-TKI（MET Tyrosine Kinase Inhibitor）是一类针对 MET 受体（原癌基因 c-Met）激酶结构域的小分子靶向药物。作为受体酪氨酸激酶 HGF 的唯一配体受体，MET 的异常激活主要通过 METex14跳跃突变、MET扩增 或蛋白过表达实现。MET-TKI 的临床价值体现在双重维度：首先，作为晚期 NSCLC 罕见驱动基因的针对性疗法；其次，作为 EGFR-TKI 耐药后旁路激活的核心挽救策略。根据结合位点与 DFG构象 的不同，MET-TKI 分为 I 型（含 Ia/Ib）、II 型及 III 型，其不同的药理特性直接决定了其应对激酶域突变的能力。
分子分型与结合机制：I 型与 II 型的博弈
MET-TKI 的分类直接决定了其在面对激酶域耐药突变时的“打击窗口”。不同类型的药物通过识别激酶结构域的不同物理构象来实现抑制作用：
- I 型抑制剂 (DFG-in)： 结合在活化构象。
1. Ia 型 (如 克唑替尼)： 具有独特的 G1163 相互作用。由于选择性较低，常伴随脱靶效应。
2. Ib 型 (如 赛沃替尼, 卡马替尼)： 高度选择性。它们通过与 MET 激酶区的特殊 U形构象 结合，在极低浓度下即可阻断信号。 - II 型抑制剂 (DFG-out)： 结合在非活化构象。
如 卡博替尼。它们除了占据 ATP 结合口袋，还延伸至变构位点。II 型抑制剂在克服 I 型药物产生的 Y1230X 或 D1228 突变方面具有显著优势。 - 对下游信号的封锁：
无论何种类型，MET-TKI 最终通过阻止自磷酸化，切断 RAS/MAPK、PI3K/AKT 和 STAT3 等关键促癌通路的级联。
临床景观：三大原研与选择性优势
目前，高选择性 MET-TKI 已成为携带 METex14 跳跃突变晚期 NSCLC 的标准治疗。
| 药物名称 | 药物类别 | 核心临床证据 / 优势 |
|---|---|---|
| 赛沃替尼 (Savolitinib) | Ib 型 (中国原研) | 国内首个获批。针对 肺肉瘤样癌 (PSC) 及 NSCLC 展现强效，且在联合奥希替尼治疗耐药中具有深厚数据积累。 |
| 卡马替尼 (Capmatinib) | Ib 型 (强效选择性) | GEOMETRY mono-1 研究证明其在初治患者中 ORR 接近 68%，具有极佳的 入脑活性。 |
| 特泊替尼 (Tepotinib) | Ib 型 | VISION 研究证实其对合并脑转移及高龄患者的长期获益，安全性特征良好。 |
耐药机制：靶内突变与旁路代偿
MET-TKI 治疗后的耐药往往呈现出高度的遗传异质性，主要分为两大类：
- On-target (靶内突变)： 激酶域点突变。I 型 TKI 常导致 D1228 或 Y1230 突变（溶剂前沿位点）。此时，由于结合空间受限，I 型药物失效，但 II 型抑制剂或可维持活性。
- Off-target (旁路激活)： 肿瘤通过激活 EGFR、HER3 或 KRAS 通路绕过对 MET 的依赖。这种“逃逸”通常需要通过 联合疗法（如 MET-TKI + EGFR-TKI）来逆转。
- 典型副作用管理： 外周水肿 是 MET-TKI 最具特征性的副作用，可能与内皮细胞 HGF 信号受抑制导致的通透性改变有关，需通过利尿剂或剂量调整管理。
关键关联概念
- METex14跳跃突变： MET-TKI 最核心的诊断切入点。
- MET扩增： 既是原发驱动因素，也是 EGFR-TKI 最常见的耐药机制。
- 赛沃替尼： 中国原研 MET-TKI 的代表性药物。
- 外周水肿： MET-TKI 临床监测的重点不良反应。
学术参考文献与权威点评
[1] Wolf J, et al. (2020). Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：GEOMETRY mono-1 试验数据确立了高度选择性 MET-TKI 在携带 MET 变异患者中的一线治疗标准。
[2] Lu S, et al. (2021). Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations. The Lancet Oncology.
[学术点评]：该研究证实了赛沃替尼在极具侵袭性的肺肉瘤样癌中的显著疗效，填补了国内 MET 靶向治疗的空白。
[3] Hartmaier RJ, et al. (2023). Resistance Landscape of MET-TKI in NSCLC. Cancer Discovery.
[学术点评]：最新综述。详细解析了 I 型与 II 型抑制剂在应对溶剂前沿突变时的互补逻辑，为序贯治疗提供了分子依据。