查看“MAPK/ERK”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 2px solid #0f172a; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>MAPK/ERK 通路</strong>（亦称 Ras-Raf-MEK-ERK 级联反应）是真核细胞内最核心的信号转导路径之一。该通路通过 <strong>[[RAS]]</strong>、<strong>[[RAF]]</strong>、<strong>[[MEK]]</strong> 和 <strong>[[ERK]]</strong> 的三级激酶串联，将胞外的生长因子刺激转化为核内的基因表达程序。作为调节细胞增殖、分化及存活的“中枢引擎”，MAPK/ERK 通路的异常激活见于约 40 ％ 的人类恶性肿瘤。在 2025 年的精准肿瘤学中，针对该通路的“垂直阻断”与“反馈抑制克服”已成为开发 <strong>[[黑色素瘤]]</strong>、<strong>[[胰腺癌]]</strong> 及 <strong>[[肺癌]]</strong> 靶向药物的战略支柱。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">MAPK/ERK · 档案</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Ras-Raf-MEK-ERK Pathway (点击展开)</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 15px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
                    [[文件:MAPK_ERK_Cascade_Diagram.png|100px|通路级联示意图]]
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">三级激酶信号级联</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc; width: 40%;">核心节点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Ras, Raf, MEK, ERK</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">上游触发</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[RTK]] (如 EGFR)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关键磷酸化位点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #1e40af;">Thr202 / Tyr204 (ERK)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">主要输出项</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">Cyclin D1, MYC, ELK-1</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #475569; background-color: #f8fafc;">负反馈因子</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #f1f5f9; color: #0f172a;">[[DUSP]] 磷酸酶家族</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; color: #475569; background-color: #f8fafc;">关联肿瘤占比</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; color: #0f172a;">约 30 ％ 至 50 ％</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子转导机制：三级级联的逻辑</h2>
    
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MAPK/ERK 通路的运行遵循严密的阶梯式激活逻辑，每一步都涉及蛋白质构象的转变。
    </p>

    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第一级：RAS 的分子开关转换</strong>
            <br>胞外生长因子结合受体酪氨酸激酶（[[RTK]]）后，诱导 <strong>[[SOS]]</strong> 招募至膜区，催化 <strong>[[RAS]]</strong> 释放 GDP 并结合 GTP。活化态的 RAS-GTP 是整个级联反应的始动信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第二级：RAF/MEK 的级联放大</strong>
            <br>活化的 RAS 招募 <strong>[[BRAF]]</strong> 或 <strong>[[CRAF]]</strong> 至细胞膜。RAF 二聚化并激活后，磷酸化下游的 <strong>[[MEK1/2]]</strong>。MEK 作为双特异性激酶，是通路中唯一的“咽喉”节点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>第三级：ERK 的核转位与效应</strong>
            <br>活化的 MEK 磷酸化 <strong>[[ERK1/2]]</strong>（MAPK）。活化的 ERK 迅速发生 <strong>[[核转位]]</strong>，激活 <strong>[[ELK-1]]</strong>、[[MYC]] 等转录因子，驱动细胞从 G1 期向 S 期转化。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床驱动变异与病理关联</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 95%;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">驱动节点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">变异特征</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">典型疾病/后果</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[KRAS]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">G12C, G12D, G12V 突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[胰腺癌]] (约 90 ％), [[肺腺癌]], [[结直肠癌]]。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BRAF]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[BRAF V600E]]</strong> 突变</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[黑色素瘤]] (约 50 ％), [[甲状腺乳头状癌]]。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[NF1]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">功能缺失性突变 (LOF)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[神经纤维瘤病I型]], 导致 RAS 持续处于 GTP 态。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗战略：垂直阻断与耐药突破</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        MAPK/ERK 通路具有极强的鲁棒性，单点抑制常因反馈解除而失效。
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>双靶联合 (BRAFi + MEKi)：</strong>
            <br>标准方案如 <strong>[[达拉非尼]]</strong> 联合 <strong>[[曲美替尼]]</strong>。通过抑制下游 MEK，不仅增强了疗效，还抵消了单药引起的 <strong>[[矛盾激活]]</strong> 风险。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直阻断三靶方案 (BEACON)：</strong>
            <br>在结直肠癌中，针对 BRAF 突变需联合 <strong>[[西妥昔单抗]]</strong>（EGFR 抗体）以阻断由于 ERK 被抑制而引起的 EGFR 反馈代偿。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>针对 RAS 的共价锁定：</strong>
            <br><strong>[[索托拉西布]]</strong> 等药物通过特异性结合 KRAS G12C，辅以 <strong>[[SHP2抑制剂]]</strong> 联合，已成为 2024-2025 年攻克“不可成药”靶点的核心。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键关联概念</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[反馈抑制]]：</strong> 正常生理下，活化后的 ERK 会反向磷酸化 SOS 和 RAF 以熄灭信号。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[矛盾激活]]：</strong> 第一代 RAF 抑制剂在非突变细胞中意外诱导 RAF 二聚化，反而开启通路的现象。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[KSR支架蛋白]]：</strong> 决定通路传导效率的空间组织蛋白。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[DUSP]]：</strong> 负责清除 ERK 磷酸化的核心磷酸酶家族。</li>
    </ul>

    <div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Davies H, et al. (2002).</strong> <em>Mutations of the BRAF gene in human cancer.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项里程碑研究揭示了 BRAF 在癌症中的广泛突变，开启了 MAPK 通路靶向治疗的时代。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Lavoie H, Therrien M. (2015).</strong> <em>The Raf-MEK-ERK pathway: regulation and therapeutic strategies.</em> <strong>[[Nature Reviews Molecular Cell Biology]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：深度综述。系统解析了通路的三级调控、支架蛋白逻辑及临床耐药应对方案。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0;">
            [3] <strong>Flaherty KT, et al. (2012).</strong> <em>Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations.</em> <strong>[[NEJM]]</strong>. <br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：临床金标准研究。证明了双靶向联合方案在提升生存获益及降低皮肤毒性方面的核心价值。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.5px solid #0f172a; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-size: 0.95em;">
        <div style="background-color: #0f172a; color: #ffffff; text-align: center; font-weight: bold; padding: 10px; letter-spacing: 1px;">MAPK/ERK 通路 · 知识图谱关联</div>
        <div style="padding: 15px; background: #ffffff; line-height: 2.2; text-align: center; text-decoration: none;">
             [[RAS循环]] • [[BRAF V600E]] • [[曲美替尼]] • [[反馈环路]] • [[垂直阻断]] • [[SHP2抑制剂]] • [[ERK核转位]] • [[Cyclin D1]] • [[黑色素瘤]]
        </div>
    </div>

</div>