ERK1/2
ERK1/2（Extracellular Signal-Regulated Kinase 1/2）是 MAPK家族 中研究最透彻的成员，分别由 MAPK3 和 MAPK1 基因编码。作为 RAS/MAPK 信号转导级联的最下游终端激酶，ERK1/2 充当了将胞外生长因子刺激转化为核内转录程序的“最后发令员”。它们通过识别上游 MEK1/2 的磷酸化信号，实现从胞浆向细胞核的 核转位，进而激活 MYC、ELK-1 及 RSK 等数百种底物。在肿瘤精准治疗中，ERK1/2 是应对 BRAF抑制剂 或 MEK抑制剂 获得性耐药的终极靶点，其活性的持续存在往往预示着肿瘤的 旁路逃逸。
分子机制：双位点磷酸化与效应器网络
ERK1/2 的激酶活性受到极其严密的时空调控，其激活逻辑是经典三级激酶级联的终点：
- TEY 基序激活： ERK1/2 必须在位于激酶激活环（A-loop）中的苏氨酸（Thr）和酪氨酸（Tyr）残基上同时被上游 MEK1/2 磷酸化。这种“双磷酸化”诱导受体构象发生剧烈翻转，使其对底物的亲和力提升数千倍。
- 核转位与转录激活： 激活后的 ERK1/2 从胞浆支架蛋白（如 KSR）上解离，通过核孔复合体入核。在此，它们磷酸化 ETS家族 转录因子，直接启动 Cyclin D1 表达，驱动细胞从 G1 期跨入 S 期。
- 负反馈自稳： ERK1/2 能够反向磷酸化上游的 SOS 和 RAF 蛋白，减弱信号输入，并诱导 DUSP 磷酸酶表达以自我熄灭。在 KRAS 突变肿瘤中，这种制动机制常发生紊乱。
临床景观：耐药中枢与联合抑制策略
在临床精准肿瘤学中，ERK1/2 活性水平是衡量 MAPK信号 是否被有效封锁的金标准：
| 临床挑战 | 分子本质 | 针对性策略 |
|---|---|---|
| 获得性耐药反弹 | BRAF 或 MEK 抑制剂治疗后，通过 CRAF 旁路或 MEK突变 重新激活 ERK1/2。 | 联合 ERK抑制剂（如 Ulixertinib）彻底切断下游出口。 |
| 反馈环路激活 | 抑制 ERK1/2 会导致 RTK 反馈抑制解除，诱发上游信号代偿性爆发。 | 垂直三靶联合方案（如 EGFR + BRAF + MEK 抑制剂）。 |
| 肿瘤免疫抑制 | ERK1/2 信号促进 PD-L1 转录和蛋白质稳定性，介导免疫逃逸。 | MAPK抑制剂 与 PD-1 抗体联合，重塑免疫微环境。 |
治疗策略：走向终端拦截
作为通路的“咽喉”，ERK1/2 抑制剂（ERKi）正从实验室走向临床深处：
- 代表性药物： Ulixertinib (BVD-523) 是目前进展最快的 ERK1/2 抑制剂。初步临床数据证明其在 BRAF 或 MEK 抑制剂耐药后的黑色素瘤患者中具有确切疗效。
- 间歇性给药范式： 由于 ERK1/2 对正常细胞的生理稳态至关重要，临床常探索“服 4 停 3”或类似的间歇模式，以平衡抗肿瘤效力与 胃肠道毒性。
- 分子标志物： 磷酸化ERK (p-ERK) 水平的动态下降已被公认为评估所有上游靶向药（如奥希替尼、索托拉西布）靶向效力的关键标志物。
关键关联概念
- MEK1/2： ERK1/2 唯一的直接激活激酶。
- DUSP： 负反馈调控中的核心磷酸酶家族，负责 ERK1/2 的去磷酸化。
- 核转位： ERK1/2 实现从生化级联向转录重构转变的物理基础。
- Ulixertinib： 目前临床研究中最具潜力的 ERK1/2 靶向干预工具。
学术参考文献与权威点评
[1] Roskoski R Jr. (2012). ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation. Pharmacological Research.
[学术点评]：该研究详尽解构了 ERK1/2 的 TEY 激活循环，是理解该节点生化本质的基石。
[2] Sullivan RJ, et al. (2018). First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib in Patients with Advanced Solid Tumors. Cancer Discovery.
[学术点评]：里程碑式一期临床研究。证明了拦截通路终端节点对于破解上游耐药的临床可行性。
[3] Lavoie H, Therrien M. (2015). The Raf-MEK-ERK pathway: regulation and therapeutic strategies. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：系统论证了反馈回路在治疗中的动态演变逻辑。