NF1
NF1（Neurofibromin 1），编码一种巨大的细胞质蛋白 Neurofibromin（神经纤维瘤蛋白）。作为 RAS 信号通路的关键负调控因子，Neurofibromin 具有 GTPase 激活蛋白 (GAP) 活性，负责加速 RAS-GTP 的水解，从而将活跃的 RAS 转变为失活状态，相当于 RAS 通路的“分子刹车”。NF1 是经典的肿瘤抑制基因，其生殖系突变导致常见的常染色体显性遗传病——1型神经纤维瘤病 (NF1)；而其体细胞突变则广泛存在于恶性周围神经鞘瘤 (MPNST)、胶质母细胞瘤（间质亚型）和幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 中。
分子机制：RAS 通路的“刹车片”
Neurofibromin 是细胞内最大的蛋白质之一，其核心功能区域是中央的 GAP 结构域（GRD）。
- RAS-GAP 活性： RAS 蛋白在结合 GTP 时处于激活状态，结合 GDP 时处于失活状态。Neurofibromin 通过插入“精氨酸指”（Arginine Finger）到 RAS 的活性中心，将 RAS 内在的 GTP 水解速率提高数千倍。这有效地关闭了 RAS 信号，抑制了下游 RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 通路的过度激活。
- 双重打击假说 (Two-Hit Hypothesis)： NF1 患者生殖系携带一个功能丧失的等位基因。当体细胞（如雪旺细胞前体）发生第二个等位基因的突变或杂合性丢失（LOH）时，Neurofibromin 完全缺失，导致 RAS 信号失控，引发良性神经纤维瘤或恶性转化。
- 非 GAP 功能： 近期研究表明，Neurofibromin 还参与调控细胞骨架、cAMP 信号以及与 SPRED1 蛋白的相互作用，这些非 GAP 功能也参与了特定的临床表型（如认知障碍）。
临床景观：从斑点到恶性肿瘤
NF1 是最常见的人类单基因遗传病之一（发病率约 1/3000），其临床表现随年龄增长而演变，具有极高的外显率和表现度差异。
| 疾病/表型 | 病理基础 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 1型神经纤维瘤病 (NF1) | 生殖系突变 +/- LOH | 诊断标准包括：6个以上牛奶咖啡斑、腋窝/腹股沟雀斑、2个以上神经纤维瘤、视神经胶质瘤、Lisch 结节（虹膜错构瘤）等。 |
| 丛状神经纤维瘤 (PN) | 双等位基因缺失 | 沿神经生长的大型、浸润性肿瘤，可导致毁容、疼痛和功能障碍。约 10% 可恶变为 MPNST。是 MEK 抑制剂的主要适应症。 |
| 恶性周围神经鞘瘤 (MPNST) | NF1 缺失 + CDKN2A/TP53/EED 突变 | 高度侵袭性的软组织肉瘤，是 NF1 患者死亡的主要原因。对化疗不敏感，预后极差。 |
| 幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) | 体细胞 NF1 失活 | 一种罕见的儿童骨髓增殖性肿瘤。约 10-15% 的 JMML 患者携带 NF1 突变。 |
治疗策略：靶向 RAS 下游通路
由于直接恢复 GAP 蛋白功能极其困难，治疗策略主要集中在阻断因 NF1 缺失而过度激活的下游激酶，尤其是 MEK。
- MEK 抑制剂： 如 Selumetinib (司美替尼)。
*里程碑：SPRINT 临床试验证实，Selumetinib 能显著缩小无法手术的儿童丛状神经纤维瘤（Plexiform Neurofibromas）的体积并减轻疼痛，于 2020 年获 FDA 批准，是首个针对 NF1 的靶向药物。 - mTOR 抑制剂： 如 Sirolimus。虽然生物学上合理（抑制 PI3K/mTOR 轴），但在治疗丛状神经纤维瘤的临床试验中效果有限，目前多用于特定并发症的研究。
- 其他探索： 针对 MPNST 的治疗正在探索联合疗法，如 MEK 抑制剂联合 BET 抑制剂或 mTOR 抑制剂，以及针对特定融合基因的靶向治疗。
关键关联概念
- RAS-GAP： NF1 蛋白的生化功能分类。
- 牛奶咖啡斑 (Café-au-lait spots)： NF1 最早期的皮肤标志。
- Lisch 结节： 虹膜上的错构瘤，NF1 特异性体征。
- MPNST： NF1 最致命的恶性并发症。
- SPRED1： 另一种 RAS 通路调节蛋白，其突变导致类 NF1 的 Legius 综合征。
学术参考文献与权威点评
[1] Cawthon RM, et al. (1990). A major segment of the neurofibromatosis type 1 gene: cDNA sequence, genomic structure, and point mutations. Cell.
[学术点评]：发现性文献。与 Wallace 团队同期成功克隆了 NF1 基因，这是人类遗传学历史上通过位置克隆法发现的最重要基因之一。
[2] Xu GF, et al. (1990). The neurofibromatosis type 1 gene encodes a protein related to GAP. Cell.
[学术点评]：机制奠基。通过序列同源性分析，首次提出 NF1 编码的蛋白具有 GAP 活性，将其与 RAS 信号通路直接联系起来。
[3] Dombi E, et al. (2016). Activity of Selumetinib in Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：改变临床实践的研究。SPRINT 试验结果显示 MEK 抑制剂能有效缩小无法手术的丛状神经纤维瘤，直接促成了 FDA 批准。
[4] Gutmann DH, et al. (2017). Neurofibromatosis type 1. Nature Reviews Disease Primers.
[学术点评]：权威疾病综述。全面涵盖了 NF1 的遗传学、分子生物学、临床表现及多学科管理策略。
[5] Cichowski K, Jacks T. (2001). NF1 tumor suppressor gene function: narrowing the GAP. Cell.
[学术点评]：经典综述。详细阐述了 Neurofibromin 的 GAP 功能及其在发育和肿瘤发生中的细胞生物学作用。