SOS
SOS（Son of Sevenless）是一种高度保守的 GEF（鸟苷酸置换因子），是连接受体酪氨酸激酶（RTK）与 RAS 信号通路的关键分子接头。SOS 的核心功能是催化 RAS 蛋白从无活性的 GDP 结合态转变为有活性的 GTP 结合态（RAS-GTP），从而开启下游的 RAS/MAPK 级联。在人类细胞中，SOS 存在两种亚型：SOS1 和 SOS2，其中 SOS1 是调节细胞生长的主要异构体。由于 SOS1 处于所有 RTK（如 EGFR、MET、FGFR）下游的汇聚点，它已成为克服 靶向药耐药 及打击 泛RAS 突变肿瘤的极具吸引力的战略靶标。
生化逻辑：从胞浆募集到变构激活
SOS 的工作模式并非被动结合，而是一个受多重约束解除控制的动态过程：
- 接头募集： 当 RTK 被生长因子激活并自磷酸化后，接头蛋白 GRB2 通过其 SH2 结构域识别磷酸化位点，同时通过 SH3 结构域紧紧抓住 SOS 的富脯氨酸 C 端，将 SOS 从胞浆拉向细胞膜，使其靠近底物 RAS。
- 催化置换： SOS 的 CDC25 结构域插入 RAS 的开关区域（Switch I/II），排挤 GDP 结合位点，允许胞内高浓度的 GTP 自动填补空位，实现信号“开启”。
- 正反馈机制： SOS 拥有一个别构位点。当少量的 RAS-GTP 生成后，它会反向结合 SOS 的别构位点，进一步增强其 GEF 催化活性，形成信号的瞬间爆发。
肿瘤学价值：泛 RAS 打击与耐药逆转
作为信号通路的“瓶颈”环节，SOS1 已成为制衡肿瘤信号网络的战略高地：
| 治疗维度 | 科学逻辑 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 泛 RAS 打击 | SOS1 激活所有主要 RAS 变体（KRAS, NRAS, HRAS）。 | 对于 KRAS G12D 等非共价突变，SOS1 抑制剂提供了一种间接抑制方案。 |
| 逆转代偿耐药 | 许多靶向药耐药后通过上调 RTK 开启旁路。 | SOS1 作为 RTK 的共同汇聚点，抑制它可以封锁多条旁路带来的代偿信号。 |
| 协同治疗 | 联合 MEK抑制剂 或 KRAS G12C抑制剂。 | 产生垂直双重封锁，防止肿瘤通过反馈调节实现存活。 |
关键关联概念
- GEF： SOS 所属的功能家族，负责信号的“冷启动”。
- GRB2： 将 SOS 招募至作战前线（细胞膜）的必需“桥梁”。
- SHP2： 协同调控 SOS 募集的上游磷酸酶，常作为联合用药的搭档。
- RAS-GTP： SOS 工作的最终产物，也是信号传导的活性态。
学术参考文献与权威点评
[1] Pierre S, et al. (2011). Son of Sevenless: an ancient guanine nucleotide exchange factor takes center stage. Cellular Signalling.
[学术点评]：该综述详细回顾了 SOS 家族的演化史及其在复杂生物体内的多功能调节特征。
[2] Hofmann MH, et al. (2021). BI-1701963, a novel SOS1:KRAS inhibitor, in oncology. ESMO Congress.
[学术点评]：临床研究。证明了通过阻断 SOS1 来干扰突变态 KRAS 信号传导在实体瘤治疗中的可行性。
[3] Jänne PA, et al. (2024). Vertical inhibition strategies for the RAS pathway. Nature Reviews Drug Discovery.
[学术点评]：前沿视角。讨论了 SOS1 抑制剂如何作为“基础背景疗法”，增强针对特定突变的 TKI 效力。