查看“守门员突变”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[守门员突变]]</strong>（<strong>[[GatekeeperMutation]]</strong>）是指发生在<strong>[[激酶]]</strong>蛋白<strong>[[ATP结合口袋]]</strong>入口处关键残基（即“守门员”残基）的<strong>[[基因突变]]</strong>。这一残基通常位于连接激酶前、后叶的<strong>[[铰链区]]</strong>附近，负责调节小分子与结合位点的接触。当该处的较小残基（如<strong>[[苏氨酸]]</strong>）被体积较大的残基（如<strong>[[甲硫氨酸]]</strong>或<strong>[[异亮氨酸]]</strong>）取代时，会产生显著的<strong>[[位阻效应]]</strong>，阻止<strong>[[酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>（[[TKI]]）的进入，同时往往会增强激酶对天然底物<strong>[[ATP]]</strong>的亲和力。[[守门员突变]]是导致多种<strong>[[恶性肿瘤]]</strong>对靶向药物产生<strong>[[获得性耐药]]</strong>的核心分子机制。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">守门员突变</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">Alteration: [[GatekeeperMutation]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 5px;">[[位阻效应模式图]]</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">[[耐药机制]]核心</div>
            </div>

            <table style="width: 95%; margin: 0 auto 15px auto; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">常见变异</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[T790M]]/[[T315I]]/[[V561M]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用部位</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[激酶结构域]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">生化后果</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[位阻]]/[[ATP亲和力]]提升</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">临床性质</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>[[获得性耐药]]</strong></td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">检测技术</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[NGS]]/[[数字PCR]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">相关学科</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">[[结构生物学]]/[[药理学]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：空间排斥与热力学竞争</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        [[守门员突变]]通过精密的蛋白质构象改变，从根本上重塑了激酶与[[靶向药]]之间的结合界面。
    </p>

    

    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[空间位阻]]：</strong>大多数[[第一代TKI]]依赖于深入[[ATP结合口袋]]的疏水区域以建立结合力。突变导致的残基侧链体积增大，物理上阻断了药物分子的进入路径，类似于在狭窄通道中设置了障碍。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[ATP亲和力]]重塑：</strong>以[[EGFR]]的<strong>[[T790M]]</strong>突变为例，该突变不仅产生位阻，还恢复了突变蛋白对[[ATP]]的亲和力（接近野生型水平），使药物在与[[ATP]]竞争活性位点时处于劣势。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[氢键]]破坏：</strong>某些[[守门员突变]]会改变局部的静电势场，破坏药物分子与铰链区残基之间关键的<strong>[[氢键]]</strong>网络。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[疏水性]]增强：</strong>“守门员”位置由极性残基变为非极性长链残基后，会改变口袋内的[[疏水]]平衡，使依赖极性相互作用的药物失活。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床图谱：各靶点中的典型守门员突变矩阵</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 95%; margin: auto; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">受累基因</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">典型突变</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">致病癌种与耐药现状</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[EGFR]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[T790M]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[非小细胞肺癌]]一代/二代TKI耐药的主因（约50%）。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BCR-ABL]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[T315I]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[慢性粒细胞白血病]]对[[伊马替尼]]耐药的“重灾区”。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[FGFR1]]/[[FGFR3]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[V561M]]/[[V555M]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">导致[[尿路上皮癌]]等实体瘤对[[厄达替尼]]耐药。</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ALK]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[L1196M]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[ALK阳性]]肺癌对[[克唑替尼]]耐药的关键位点。</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">治疗策略：克服守门员突变的临床路径</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[共价抑制剂]]开发：</strong>设计能与活性口袋周边的[[半胱氨酸]]（如[[EGFR]]的[[C797]]）形成[[共价键]]的药物（如<strong>[[奥希替尼]]</strong>），利用化学键的不可逆性克服空间排斥。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[第四代TKI]]：</strong>针对[[守门员突变]]叠加后续突变（如[[T790M]]/[[C797S]]），研发具有更佳柔性或全新结合构象的分子。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[变构抑制剂]]：</strong>避开ATP结合口袋，作用于激酶的<strong>[[变构位点]]</strong>（如[[Asciminib]]针对[[BCR-ABL]]），从结构上绕开守门员区域的位阻。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>[[液体活检]]动态监测：</strong>利用<strong>[[ctDNA]]</strong>检测在临床早期发现[[耐药克隆]]的兴起，及时调整用药方案。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[ATP结合口袋]]</strong>：大多数[[TKI]]的作用靶区，其结构高度保守。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[获得性耐药]]</strong>：在治疗过程中由于肿瘤演化而产生的药物失效现象。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[铰链区]]</strong>：激酶结构中连接大、小亚基的关键部位，常与药物形成氢键。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[位阻效应]]</strong>：由于原子或基团间的空间重叠导致的化学反应或结合受阻。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Gorre ME, et al. (2001).</strong> <em>Clinical Resistance to STI-571 in Chronic Myeloid Leukemia Is Associated with Multiple Mechanisms, Including BCR-ABL Gene Amplification and Mutation.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 2001;293(5531):876-880.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该研究首次在临床层面定义了[[T315I]]守门员突变是导致[[伊马替尼]]耐药的核心因素。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Pao W, et al. (2005).</strong> <em>Acquired Resistance of Lung Adenocarcinomas to Gefitinib or Erlotinib Is Associated with a Second Mutation in the EGFR Kinase Domain.</em> <strong>[[PLoSMedicine]]</strong>. 2005;2(3):e73.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：里程碑式论文，明确了[[T790M]]突变在肺癌靶向治疗耐药中的普遍性。</span>
        </p>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [3] <strong>Lynch TJ, et al. (2024 update).</strong> <em>Structural biology of gatekeeper mutations and next-generation TKIs.</em> <strong>[[NatureReviewsDrugDiscovery]]</strong>. 2024.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：[Academic Review] 深入剖析了不同激酶中守门员位置的演化守恒性及新型药物的设计蓝图。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            [[守门员突变]] ([[GatekeeperMutation]]) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[受累基因]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[EGFR]] • [[BCR-ABL]] • [[ALK]] • [[FGFR]] • [[ROS1]] • [[PDGFR]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[典型位点]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[T790M]] • [[T315I]] • [[L1196M]] • [[V561M]] • [[G2032R]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">[[应对药物]]</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[奥希替尼]] • [[普纳替尼]] • [[劳拉替尼]] • [[阿昔替尼]] • [[第四代TKI]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>