FGFR3
FGFR3（Fibroblast Growth Factor Receptor 3），全称为 成纤维细胞生长因子受体 3，属于 IV 型受体酪氨酸激酶（RTK）家族。FGFR3 在骨骼发育中扮演着独特的“负调控”角色，其激活会抑制软骨细胞的增殖和分化。因此，FGFR3 的特定胚系激活性突变（如 G380R）是导致人类最常见的侏儒症——软骨发育不全的根本原因。在肿瘤学领域，FGFR3 是尿路上皮癌（膀胱癌）的关键驱动基因，约 15-20% 的晚期患者和高达 70% 的低级别非肌层浸润性膀胱癌患者携带 FGFR3 突变或融合，是泛 FGFR 抑制剂（如厄达替尼）的主要靶标。
分子机制：二硫键错配与跨膜变异
FGFR3 的异常激活机制高度依赖于突变位点，这些突变通常通过改变受体结构来促进非配体依赖性的二聚化：
- 胞外域突变 (S249C)： 膀胱癌中最常见的突变。半胱氨酸的引入导致受体间形成异常的二硫键，使受体即使在没有配体的情况下也形成稳定的共价二聚体，持续激活 MAPK 通路。
- 跨膜域突变 (G380R)： 软骨发育不全（Achondroplasia）的特征性突变。该突变改变了跨膜螺旋的稳定性，减慢了受体的内吞降解，从而延长了信号持续时间，过度抑制软骨细胞生长板的增殖。
- 基因融合 (FGFR3-TACC3)： 常见于胶质母细胞瘤和部分膀胱癌。TACC3 的卷曲螺旋结构域介导了组成性二聚化，并导致纺锤体极定位异常，引发非整倍体。
临床景观：膀胱癌与骨发育障碍
FGFR3 具有明显的“组织特异性多效性”：在骨骼中是抑制生长的负调控因子，而在上皮组织（如膀胱）中则是促进生长的原癌基因。
| 疾病类型 | 主要变异形式 | 临床特征 |
|---|---|---|
| 尿路上皮癌 (膀胱癌) | S249C (突变) FGFR3-TACC3 (融合) |
在非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 中突变率高达 70%，常预后较好（低级别）。在转移性尿路上皮癌 (mUC) 中约占 15-20%，是 厄达替尼 的靶点。 |
| 软骨发育不全 (ACH) | G380R (>98%) | 最常见的侏儒症。胚系功能获得性突变导致长骨生长受抑制。几乎所有病例均为同一位点突变。 |
| 致死性骨发育不全 (TD) | K650E / R248C | 比 ACH 更严重的激活突变。导致极度严重的骨骼畸形和呼吸衰竭，通常在新生儿期致死。 |
| 胶质母细胞瘤 (GBM) | FGFR3-TACC3 融合 | 罕见但具有靶向意义的驱动事件，通常在年轻患者中发现。 |
治疗策略：抑制剂与拮抗剂
针对 FGFR3 的治疗策略分为两类：一是抑制其在肿瘤中的过度活化，二是拮抗其在骨发育中的抑制作用。
- 泛 FGFR 抑制剂（肿瘤治疗）： 厄达替尼 (Erdafitinib)。首个获批用于治疗 FGFR3 变异的局部晚期或转移性尿路上皮癌的靶向药。主要副作用包括高磷血症和视网膜病变。
- CNP 类似物（罕见病治疗）： Vosoritide。
*原理：利用 C 型利钠肽 (CNP) 信号通路拮抗 FGFR3 下游的 MAPK 信号。通过结合 NPR-B 受体，Vosoritide 能够部分恢复软骨细胞的增殖能力，用于治疗儿童软骨发育不全，增加生长速度。 - 酪氨酸激酶抑制剂（在研）： 针对软骨发育不全的小分子 TKI（如 Infigratinib 低剂量）正在临床试验中，试图直接抑制突变受体的激酶活性。
关键关联概念
- 软骨发育不全 (Achondroplasia)： 由 G380R 突变引起的骨骼发育障碍，是 FGFR3 最著名的非肿瘤相关表型。
- S249C： 膀胱癌中最常见的 FGFR3 热点突变，导致受体形成异常二硫键二聚体。
- FGFR3-TACC3： 一种具有致癌性和非整倍体诱导双重功能的基因融合。
- 高磷血症： FGFR 抑制剂（如厄达替尼）的典型副作用，源于对 FGF23 信号的阻断。
学术参考文献与权威点评
[1] Shiang R, et al. (1994). Mutations in the transmembrane domain of FGFR3 cause the most common genetic form of dwarfism, achondroplasia. Cell.
[学术点评]：具有历史意义的遗传学发现。精确定位了 G380R 突变是软骨发育不全的唯一病因，揭示了 FGFR3 在骨骼发育中的核心地位。
[2] Cappellen D, et al. (1999). Frequent activating mutations of FGFR3 in human bladder and cervix carcinomas. Nature Genetics.
[学术点评]：首次系统性报道了 FGFR3 在膀胱癌中的高频体细胞突变，将其确立为膀胱癌的重要致癌驱动基因。
[3] Loriot Y, et al. (2019). Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：BLC2001 研究。证实了厄达替尼在 FGFR3 突变晚期尿路上皮癌中的显著疗效，促成了首个针对该靶点的药物获批。
[4] Savarirayan R, et al. (2020). Vosoritide for Children with Achondroplasia. The Lancet.
[学术点评]：关键性 III 期临床试验，证明 CNP 类似物 Vosoritide 能显著增加软骨发育不全儿童的年生长速度，是首个针对该病的靶向疗法。
[5] Singh, et al. (2012). Transforming fusions of FGFR and TACC genes in human glioblastoma. Science.
[学术点评]：首次在胶质母细胞瘤中鉴定出 FGFR3-TACC3 融合基因，并揭示了其独特的致癌机制（定位异常）。