FGFR
FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor，成纤维细胞生长因子受体）家族属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族，主要包含 4 个高度保守的跨膜蛋白成员（FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4）。它们由胞外的免疫球蛋白样结构域（Ig-like）、跨膜区和胞内的酪氨酸激酶结构域组成。FGFRs 通过结合胞外的成纤维细胞生长因子（FGF）发生二聚化和自磷酸化，进而激活 RAS-MAPK信号通路、PI3K-AKT信号通路、PLCγ 和 STAT通路。FGFR 信号在胚胎发育（尤其是骨骼发育）和组织修复中至关重要。其功能异常呈现出极端的两面性：胚系突变导致严重的骨骼发育障碍（如软骨发育不全），而体细胞变异（基因扩增、基因融合或点突变）则是多种恶性肿瘤（如尿路上皮癌、胆管癌）的驱动事件。
结构与调控：Klotho 的决定权
FGFR 的信号特异性不仅取决于配体，还严格依赖于组织特异性的“共受体”和“选择性剪接”变体。
- Ig-III 剪接 (IIIb vs IIIc)：
FGFR1-3 的 Ig-like 结构域 III 存在两种剪接形式：IIIb 主要在上皮细胞表达，IIIc 主要在间充质细胞表达。这决定了配体结合的特异性，形成了维持上皮-间质稳态的旁分泌环路。例如，上皮细胞的 FGFR2b 仅结合间质分泌的 FGF7/FGF10。 - Klotho 共受体：
这是内分泌 FGF（如 FGF23, FGF19）发挥作用的关键。典型的旁分泌 FGF 依赖硫酸乙酰肝素 (HS) 辅助结合；而内分泌 FGF 与 HS 亲和力弱，必须依赖 Klotho蛋白（α-Klotho 或 β-Klotho）作为共受体才能稳定结合 FGFR。这一机制解释了为什么 FGF23 仅在表达 α-Klotho 的肾脏中发挥调节磷代谢的作用。
FGFR 选择性剪接与配体特异性
临床双面：骨骼畸形与癌症驱动
FGFR3：抑骨与促癌的悖论
FGFR3 在软骨细胞中通过 STAT1 通路抑制增殖，促进分化。
软骨发育不全 (Achondroplasia)： 胚系激活突变 (G380R) 导致 FGFR3 信号过强，过度抑制了软骨生长板的增殖，导致侏儒症。
尿路上皮癌： 相同的激活突变 (S249C) 在膀胱上皮中却表现为促进增殖和抗凋亡，驱动肿瘤发生。这种组织特异性的相反效应是 FGFR 生物学的迷人之处。
| 受体类型 | 主要变异形式 | 相关癌症/疾病 |
|---|---|---|
| FGFR1 | 基因扩增 (Amp) | 肺鳞癌、HR+ 乳腺癌。8p11 骨髓增殖性综合征 (ZNF198-FGFR1 融合)。 |
| FGFR2 | 基因融合 (Fusion) 点突变 |
肝内胆管癌 (FGFR2-BICC1 融合，佩米替尼适应症)。 Apert综合征 / Crouzon 综合征 (颅缝早闭)。 |
| FGFR3 | 点突变 / 融合 | 尿路上皮癌 (S249C, FGFR3-TACC3 融合，厄达替尼适应症)。 软骨发育不全 (G380R)。 |
| FGFR4 | 过表达 (FGF19-FGFR4轴) | 肝细胞癌 (HCC)。FGF19 在 HCC 中常扩增，激活 FGFR4 驱动肿瘤。 |
治疗策略：泛抑制与耐药
目前已批准的药物主要是 ATP 竞争性的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。
- Pan-FGFR 抑制剂：
厄达替尼 (Erdafitinib) 和 佩米替尼 (Pemigatinib) 是代表药物，分别获批用于 FGFR3 变异的膀胱癌和 FGFR2 融合的胆管癌。常见副作用是高磷血症（因阻断了 FGF23-FGFR1 信号）。 - 获得性耐药：
如同 EGFR T790M，FGFR 激酶区的“守门人”突变（如 FGFR2 V561M）会导致对一代抑制剂耐药。新一代共价不可逆抑制剂（如 Futibatinib）正在开发以克服这一问题。
学术参考文献与权威点评
[1] Ornitz DM, Itoh N. (2015). The Fibroblast Growth Factor signaling pathway. Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology. 2015;4(3):215-266.
[学术点评]：综述圣经。该领域最权威的综述之一，系统分类了 FGF 配体和 FGFR 受体，详细阐述了 Klotho 共受体机制及生理功能。
[2] Rousseau F, Bonaventure J, Legeai-Mallet L, et al. (1994). Mutations in the gene encoding fibroblast growth factor receptor-3 in achondroplasia. Nature. 1994;371(6494):252-254.
[学术点评]：遗传学里程碑。首次发现 FGFR3 G380R 突变是导致人类最常见侏儒症（软骨发育不全）的原因。
[3] Babina IS, Turner NC. (2017). Timing the priming: targeting FGFR signalling in cancer. Nature Reviews Cancer. 2017;17(5):318-332.
[学术点评]：肿瘤治疗。全面总结了 FGFR 在不同癌症中的致病机制（扩增 vs 融合 vs 突变）及临床靶向治疗的进展与耐药挑战。
[4] Javle M, Lowery M, Shroff RT, et al. (2018). Phase II Study of BGJ398 in Patients With FGFR-Altered Advanced Cholangiocarcinoma. Journal of Clinical Oncology (JCO). 2018;36(3):276-282.
[学术点评]：临床突破。证实了 FGFR 抑制剂在携带 FGFR2 融合基因的胆管癌患者中具有显著疗效，推动了佩米替尼的获批。
[5] Turner N, Pearson A, Sharpe R, et al. (2010). FGFR1 amplification drives endocrine therapy resistance and is a therapeutic target in breast cancer. Cancer Research. 2010;70(5):2085-2094.
[学术点评]：耐药机制。揭示了 FGFR1 扩增是乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药的重要机制。