FGFR1
FGFR1（Fibroblast Growth Factor Receptor 1），全称为 成纤维细胞生长因子受体 1，属于 受体酪氨酸激酶（RTK）家族。正常生理下，FGFR1 结合 FGF 配体后二聚化，激活 MAPK 和 PI3K 通路，调控细胞增殖、存活及血管生成。在肿瘤学中，FGFR1 的异常形式高度依赖于组织类型：在 **乳腺癌**（特别是 HR+）和 **肺鳞癌** 中，主要表现为 **基因扩增**；而在罕见的 **8p11 骨髓增殖综合征** 中，则表现为染色体易位导致的 **基因融合**（如 ZNF198-FGFR1）。FGFR1 扩增也是激素受体阳性乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂产生耐药的重要机制之一。
分子机制：扩增与融合的双重驱动
FGFR1 信号通路的异常激活主要通过两种机制实现，分别对应实体瘤和血液肿瘤：
- 基因扩增 (Amplification)： 位于 8p11 的 FGFR1 基因拷贝数显著增加，导致细胞表面受体密度极高。即使在低配体浓度下，受体也会发生配体非依赖性的聚集和激活，持续刺激 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路，促进肿瘤增殖和耐药。
- 基因融合 (Fusion)： 染色体易位导致 FGFR1 的激酶结构域与具有二聚化能力的伙伴基因（如 ZNF198, BCR, CNTRL）融合。这种嵌合蛋白常定位于细胞质，呈持续活化状态，不仅驱动细胞增殖，还抑制细胞凋亡，是骨髓增殖性肿瘤的直接原因。
临床景观：从常见癌到罕见病
FGFR1 扩增是乳腺癌和肺癌中常见但难以攻克的靶点，而 FGFR1 融合则是罕见血液病的高效治疗靶点。
| 疾病类型 | 变异形式 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 激素受体阳性乳腺癌 (HR+) | 基因扩增 (~10-15%) | 预后不良因子。FGFR1 扩增与内分泌治疗耐药相关，也是导致 CDK4/6 抑制剂（如哌柏西利）早期进展的重要机制。 |
| 肺鳞状细胞癌 (LUSC) | 基因扩增 (~20%) | 虽然发生率高，但 FGFR 抑制剂在单纯扩增的肺鳞癌中疗效不如预期（ORR 较低），可能是因为扩增不一定代表依赖性驱动。 |
| 8p11 骨髓增殖综合征 (EMS) | 基因融合 (如 ZNF198-FGFR1) | 一种罕见的侵袭性血液肿瘤，常表现为嗜酸性粒细胞增多和淋巴瘤。对传统化疗反应差，但对 FGFR 抑制剂反应极佳。 |
| Kallmann 综合征 | 功能缺失突变 (LOF) | FGFR1 胚系突变导致嗅觉神经元和 GnRH 神经元发育受损，表现为嗅觉缺失和性腺功能减退。 |
治疗策略：泛 FGFR 抑制剂与副作用管理
目前获批的药物多为泛 FGFR 抑制剂（Pan-FGFRi），其最大的临床挑战是脱靶效应和特定的类效应（Class Effect）。
- 佩米替尼 (Pemigatinib)： 已获批用于治疗伴有 FGFR1 重排的髓系/淋巴系肿瘤（MLN）。在 FIGHT-203 研究中显示出持久的血液学和细胞遗传学缓解。
- 厄达替尼 (Erdafitinib)： 虽然主要用于 FGFR2/3 变异的尿路上皮癌，但其强效的泛 FGFR 抑制活性使其在 FGFR1 扩增肿瘤中也有探索价值。
- 副作用挑战 - 高磷血症： 由于 FGFR1 抑制干扰了 FGF23-Klotho 轴在肾脏的磷排泄功能，高磷血症 是此类药物最常见的副作用，需通过低磷饮食或磷结合剂管理。
关键关联概念
- 8p11 骨髓增殖综合征 (EMS)： 由 FGFR1 重排定义的血液恶性肿瘤，又称“伴有 FGFR1 重排的髓系/淋巴系肿瘤”。
- 基因扩增 (Amplification)： 实体瘤（乳腺癌、肺癌）中 FGFR1 异常的主要形式，常作为耐药机制出现。
- 高磷血症 (Hyperphosphatemia)： FGFR 抑制剂特有的药效动力学标志和毒性反应，源于 FGF23 信号阻断。
- CDK4/6 耐药： FGFR1 扩增是 HR+ 乳腺癌患者对 CDK4/6 抑制剂产生原发或继发耐药的关键因素。
学术参考文献与权威点评
[1] Turner N, et al. (2010). FGFR1 amplification drives endocrine therapy resistance and is a therapeutic target in breast cancer. Cancer Research.
[学术点评]：基础性研究，首次明确了 FGFR1 扩增在 HR+ 乳腺癌内分泌耐药中的驱动作用，确立了其作为联合治疗靶点的地位。
[2] Weiss J, et al. (2010). Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer. Science Translational Medicine.
[学术点评]：发现约 20% 的肺鳞癌存在 FGFR1 扩增，曾引发针对该靶点的药物研发热潮，尽管后续临床转化充满挑战。
[3] Verstovsek S, et al. (2024). Pemigatinib for myeloid/lymphoid neoplasms with FGFR1 rearrangement (FIGHT-203): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Haematology.
[学术点评]：FIGHT-203 研究。关键性临床试验，证实佩米替尼在罕见的 FGFR1 重排血液肿瘤中具有极高的完全缓解率，促成了适应症获批。
[4] Forman SJ, et al. (2020). FGFR1 inhibition in CDK4/6-resistant breast cancer. Nature Communications.
[学术点评]：揭示了 FGFR1 扩增通过旁路激活导致 CDK4/6 抑制剂耐药的机制，支持了 FGFR 抑制剂与 CDK4/6 抑制剂联用的策略。
[5] Macdonald D, et al. (1995). The 8p11 myeloproliferative syndrome: a distinct clinical entity with FGFR1 abnormalities. Blood.
[学术点评]：经典文献，定义了 8p11 骨髓增殖综合征这一临床实体，并将其病因追溯至 FGFR1 基因重排。