查看“守门人突变”的源代码

<div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;">

    <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
        <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
            <strong>[[守门人突变]]</strong>（<strong>[[Gatekeeper Mutation]]</strong>）是指发生在 <strong>[[蛋白激酶]]</strong>（<strong>[[Protein Kinase]]</strong>）<strong>[[ATP 结合口袋]]</strong>（<strong>[[ATP-binding Pocket]]</strong>）入口处关键 <strong>[[氨基酸]]</strong> 残基上的点突变。该位点因控制着口袋内部空间的准入而被形象地称为“守门人”。在 <strong>[[癌症]]</strong> 治疗中，该位点的氨基酸由较小的分子（如 <strong>[[苏氨酸]]</strong> / <strong>[[Threonine]]</strong>）替换为体积较大的分子（如 <strong>[[甲硫氨酸]]</strong> / <strong>[[Methionine]]</strong> 或 <strong>[[异亮氨酸]]</strong> / <strong>[[Isoleucine]]</strong>），通过 <strong>[[空间位阻]]</strong>（<strong>[[Steric Hindrance]]</strong>）效应阻碍 <strong>[[酪氨酸激酶抑制剂]]</strong>（<strong>[[TKI]]</strong>）的结合，从而导致强烈的 <strong>[[获得性耐药]]</strong>（<strong>[[Acquired Resistance]]</strong>）。典型的例子包括 <strong>[[EGFR]]</strong> 的 <strong>[[T790M]]</strong> 和 <strong>[[BCR-ABL1]]</strong> 的 <strong>[[T315I]]</strong>。
        </p>
    </div>

    <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
        
        <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
            <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">守门人突变</div>
            <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[Gatekeeper Mutation]] · 点击展开详情</div>
        </div>
        
        <div class="mw-collapsible-content">
            <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                    <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[Kinase]] [[Domain]] [[Steric]] Icon</div>
                </div>
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">靶向药耐药核心机制</div>
            </div>

            <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">典型位点</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[T790M]], [[T315I]], [[L1196M]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">作用位置</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[激酶口袋]]入口 (Back of pocket)</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">受累基因家族</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[RTK]], [[Non-receptor TK]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">物理效应</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[空间位阻]]</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">生物学效应</th>
                    <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">提高 [[ATP]] 亲和力</td>
                </tr>
                <tr>
                    <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">应对策略</th>
                    <td style="padding: 10px 12px;">[[二代/三代 TKI]], [[变构抑制剂]]</td>
                </tr>
            </table>
        </div>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：空间与能量的双重博弈</h2>
    <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
        <strong>[[守门人突变]]</strong> 通过改变 <strong>[[激酶]]</strong> 的 <strong>[[疏水性]]</strong> 口袋特征，从物理和化学两个维度重塑了药效学：
    </p>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>空间位阻 (Steric Blockade)：</strong> 守门人位置通常由 <strong>[[苏氨酸]]</strong> 占据，其侧链较小。当突变为 <strong>[[甲硫氨酸]]</strong> 或 <strong>[[异亮氨酸]]</strong> 后，庞大的侧链像一扇门一样挡住了药物分子的 <strong>[[构象]]</strong> 伸入，导致药物无法与激酶核心区域形成稳定的 <strong>[[氢键]]</strong>。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ATP 亲和力上调：</strong> 以 <strong>[[EGFR T790M]]</strong> 为例，该突变显著提高了激酶对内源性 <strong>[[ATP]]</strong> 的结合 <strong>[[亲和力]]</strong>（降低了 $K_m$ 值）。由于第一代 <strong>[[TKI]]</strong> 是 <strong>[[ATP 竞争性]]</strong> 抑制剂，亲和力的改变使 <strong>[[ATP]]</strong> 在竞争中获胜，从而恢复了 <strong>[[致癌信号]]</strong> 的传导。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>激酶催化构象稳定：</strong> 突变往往有助于激酶维持在“激活态”构象，进一步降低了药物结合的可能性。</li>
    </ul>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床矩阵：核心驱动基因中的守门人位点对比</h2>
    <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
            <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">受累基因</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">守门人突变位点</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">耐药药物</th>
                <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c;">针对性克服药物</th>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[EGFR]] (肺癌)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[T790M]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[吉非替尼]], [[厄洛替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[奥希替尼]], [[阿美替尼]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[BCR-ABL1]] (CML)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[T315I]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[伊马替尼]], [[尼洛替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[奥雷巴替尼]], [[普纳替尼]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[ALK]] (肺癌)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[L1196M]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[克唑替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[阿来替尼]], [[劳拉替尼]]</td>
            </tr>
            <tr>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[KIT]] (GIST)</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[T670I]]</strong></td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[伊马替尼]], [[舒尼替尼]]</td>
                <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[瑞派替尼]], [[瑞格非尼]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

    <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">应对策略：攻克物理屏障的创新方案</h2>
    <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>不可逆共价结合：</strong> 第三代 <strong>[[EGFR-TKI]]</strong>（如 <strong>[[奥希替尼]]</strong>）通过绕过守门人位点，直接与激酶口袋边缘的 <strong>[[Cys797]]</strong> 形成 <strong>[[共价键]]</strong>。即使守门人突变存在，药物仍能紧紧锁定靶点。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>分子构象优化：</strong> 像 <strong>[[奥雷巴替尼]]</strong> 这类药物采用了独特的 <strong>[[炔基]]</strong> 桥接结构，使其能够“跨越” <strong>[[T315I]]</strong> 突变带来的空间障碍。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>变构抑制剂 (Allosteric Inhibitors)：</strong> 结合在非 ATP 竞争位点的药物（如 <strong>[[阿斯米尼布]]</strong> / <strong>[[Asciminib]]</strong>）完全不受 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong> 内 <strong>[[守门人突变]]</strong> 的影响，开辟了全新的耐药治疗路径。</li>
    </ul>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
        <h3 style="margin-top: 0; color: #0f172a; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #3b82f6; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
        <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[T790M]]</strong>：肺癌耐药史上最具代表性的 <strong>[[守门人突变]]</strong>。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[空间位阻]]</strong>：突变氨基酸侧链阻碍药物结合的物理机制。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[获得性耐药]]</strong>：治疗过程中肿瘤通过基因演化进化出的防御机制。</div>
            <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[变构抑制]]</strong>：绕开激酶口袋准入机制的新型靶向策略。</div>
        </div>
    </div>

    <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #0f172a; padding-top: 25px; text-align: left;">
        <span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
        
        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [1] <strong>Gorre ME, et al. (2001).</strong> <em>BCR-ABL point mutants isolated from patients with imatinib mesylate-resistant CML.</em> <strong>[[Science]]</strong>. 2001;293(5531):876-80.<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：该项具有奠基性的研究首次鉴定了 <strong>[[T315I]]</strong> 作为 <strong>[[CML]]</strong> 对 <strong>[[伊马替尼]]</strong> 耐药的关键开关。</span>
        </p>

        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
            [2] <strong>Yun CH, et al. (2008).</strong> <em>The T790M "gatekeeper" mutation of the EGFR kinase stabilizes the active conformation.</em> <strong>[[Proceedings of the National Academy of Sciences]]</strong> (<strong>[[PNAS]]</strong>).<br>
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：[Academic Review] 级文献。详细解释了 <strong>[[T790M]]</strong> 突变如何通过稳定 <strong>[[ATP]]</strong> 亲和力而非仅仅依靠 <strong>[[位阻]]</strong> 来实现耐药。</span>
        </p>
    </div>

    <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;">
        <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
            守门人突变 ([[Gatekeeper Mutation]]) · 知识图谱导航
        </div>
        <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;">
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">分子生物</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[ATP结合口袋]] • [[苏氨酸]] • [[激酶活化]] • [[构象变化]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">临床应对</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[奥希替尼]] • [[奥雷巴替尼]] • [[阿斯米尼布]] • [[耐药筛查]]</td>
            </tr>
            <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">相关病理</td>
                <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[NSCLC]] • [[CML]] • [[GIST]] • [[ALK阳性肺癌]]</td>
            </tr>
        </table>
    </div>

</div>