BCR-ABL1
BCR-ABL1 是一种致癌融合基因，由位于 22 号染色体的 BCR（断裂点簇集区）基因与位于 9 号染色体的 ABL1（Abelson 酪氨酸激酶 1）基因通过相互易位 t(9;22)(q34.1;q11.2) 融合而成。该易位在细胞遗传学上表现为缩短的 22 号染色体，即 费城染色体（Ph）。BCR-ABL1 编码一种具有持续性酪氨酸激酶活性的融合蛋白，根据断裂点位置不同，主要产生 p190、p210 和 p230 三种异构体。它是 CML（慢性髓系白血病）和 Ph+ ALL（费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病）的关键诊断标准和治疗靶点。
分子机制：激酶活性的持续爆发
BCR-ABL1 的致癌本质在于其失去了正常 ABL1 蛋白的紧密自抑制机制：
- 自发二聚化： BCR 蛋白 N 端的卷曲螺旋（CC）结构域诱导融合蛋白形成多聚体。这种空间上的接近导致 ABL1 激酶结构域发生交叉磷酸化，使其处于持续活化状态。
- 信号级联活化： 活化的激酶通过磷酸化接头蛋白（如 GRB2、GAB2），同时启动 RAS-MAPK（促进增殖）、PI3K-AKT（抑制凋亡）和 JAK-STAT（增强生存能力）等多条下游通路。
- 粘附与微环境改变： BCR-ABL1 还会干扰骨髓基质的粘附信号，使未成熟的白血病克隆过早释放进入外周血，并产生对化疗药物的逃逸。
- 基因组不稳定性： 持续的信号压力加速了细胞克隆演化，易诱发 T315I 等二次突变。
临床景观：异构体与疾病表型的对应
| 蛋白异构体 | 基因断裂点 (BCR) | 主要临床关联 |
|---|---|---|
| p210 (M-bcr) | e13a2 或 e14a2 | 95% 以上 CML 患者的特征指标，也见于部分 ALL。 |
| p190 (m-bcr) | e1a2 | 常见于 Ph+ ALL (成人 25%, 儿童 5%)，病程较 p210 更具侵袭性。 |
| p230 (μ-bcr) | e19a2 | 罕见。常关联慢性中性粒细胞白血病 (CNL)，病程进展较慢。 |
治疗策略：从靶向生存到分子治愈
- 一线 TKI 方案： 包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼。2025 年共识建议根据患者年龄、合并症及对 TFR 的渴望程度选择起始药物。
- 变构抑制剂 (STAMP)： 阿昔替尼 (Asciminib) 通过结合 ABL1 的肉豆蔻酰口袋而非 ATP 口袋，为多线耐药或不耐受传统 TKI 的患者提供了全新选择。
- 耐药突变管理： 针对 T315I 突变，普纳替尼或阿昔替尼是核心救网方案。
- 分子学动态监测： 建议每 3 个月进行一次 qPCR 定量监测。2025 年的深度缓解标准为 MR4.5 (BCR-ABL1 ≤ 0.0032% IS)。
关键关联概念
- 费城染色体： BCR-ABL1 融合基因的物理载体。
- TFR： 持续深度分子学缓解后尝试安全停药的目标。
- T315I： TKI 治疗中最具挑战性的耐药突变。
- MRD： 利用分子生物学手段评估治疗深度的关键指标。
学术参考文献与权威点评
[1] Nowell PC, Hungerford DA. (1960). A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science.
【学术点评】： 肿瘤细胞遗传学的奠基之作。该研究首次将特定的染色体异常（费城染色体）与癌症发生联系起来，开启了半个世纪以来血液学精准诊断的长征。
[2] Druker BJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. NEJM.
【学术点评】： 靶向治疗的里程碑。IRIS 研究证明了伊马替尼能通过阻断 BCR-ABL1 激酶活性彻底改变 CML 患者的生存轨迹，使之从致死病转变为慢性病。
[3] Hochhaus A, et al. (2020/2025 更新). European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia. Leukemia.
【学术点评】： 2025 年临床分诊的最高纲领。该指南详细定义了基于 BCR-ABL1 转录本水平的疗效评估节点，并确立了 TFR 停药后的监测安全边界。