Trastuzumab
曲妥珠单抗（Trastuzumab，研发代号：huMAb4D5-8，商品名：Herceptin/赫赛汀）是一种重组人源化单克隆抗体，特异性靶向人表皮生长因子受体 2（HER2，又称 ERBB2）的胞外结构域 IV。通过阻断 HER2 的同源二聚化、抑制 ADAM17 介导的胞外域脱落以及诱导强效的抗体依赖性细胞毒性（ADCC），曲妥珠单抗显著改善了 HER2 阳性乳腺癌和胃癌患者的预后。在 2026 年的诊疗体系中，曲妥珠单抗不仅作为单一疗法或联合化疗的标准方案，其衍生的双抗及 ADC 药物（如 T-DXd）已将 HER2 靶向治疗带入“低表达（Low）”时代。
分子机制：四维打击 HER2 阳性细胞
曲妥珠单抗的抗肿瘤效能不仅源于对生长信号的直接阻断，更涉及免疫系统的精准召集。
- 抑制胞外域脱落：
曲妥珠单抗结合结构域 IV，阻止金属蛋白酶 ADAM17 剪切 HER2 的胞外部分。这防止了具有高度激酶活性的 p95HER2 截短体的形成，该截短体是导致内分泌耐药的关键。 - 阻断二聚化与信号通路：
通过物理空间位阻，曲妥珠单抗干扰 HER2 与其他 HER 家族受体（如 HER3）的配对，抑制下游 PI3K/AKT 及 MAPK 通路的持续激活，诱导细胞周期停滞。 - 诱导 ADCC 效应：
抗体的 Fc 段结合 NK 细胞及巨噬细胞表面的 FcγRIIIA。在 2026 年的转化研究中，通过 Fc 段工程化 增强 ADCC 已成为提升曲妥珠单抗临床响应率的核心方向。 - 抗血管生成协同：
间接下调 VEGF 的表达，通过重塑肿瘤微环境的血管网络来抑制远端转移。
临床图谱：基于 2026 共识的治疗方案
| 疾病领域 | 推荐方案 (2026) | 循证依据/里程碑 |
|---|---|---|
| 早期乳腺癌 | TCbH (曲妥+化疗) 或双靶术后强化。 | HERA 研究：确立了 1 年辅助治疗的金标准。 |
| 转移性乳腺癌 | 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 紫杉类。 | CLEOPATRA 研究：双靶方案显著延长 OS。 |
| 晚期胃癌 | 曲妥珠单抗 + FP 方案 + PD-1 抑制剂。 | ToGA 研究：首次确立 HER2 胃癌一线靶向地位。 |
用药策略：心脏安全与给药管理
- 剂量逻辑： 初始负荷剂量 8mg/kg，随后每 3 周维持剂量 6mg/kg。2026 年临床趋势更多采用皮下注射 (SC)剂型（含透明质酸酶），给药时间由 90 分钟缩短至 5 分钟。
- 心脏监测： 与蒽环类化疗不同，曲妥珠单抗引起的心脏损伤通常是可逆的。要求每 3 个月监测一次 LVEF，若下降超过 16% 需暂停用药。
- 生物类似物应用： 随着原研药专利到期，全球多个生物类似物（如伊尼妥单抗）已在 2026 年实现广泛替代，显著提升了药物可及性。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Slamon DJ, et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. NEJM. 2001;344(11):783-792.
[点评]：奠基性研究。证明了在化疗中加入曲妥珠单抗可显著提高 HER2 阳性晚期患者的客观缓解率。
[2] Piccart-Gebhart MJ, et al. (2005). Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer (HERA Trial). NEJM. 2005;353(16):1659-1672.
[点评]：确立了曲妥珠单抗在早期乳腺癌辅助治疗中的 1 年标准疗程地位。
[3] Bang YJ, et al. (2010). Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric cancer (ToGA). The Lancet.
[点评]：里程碑式突破。将 HER2 靶向治疗从乳腺癌成功扩展至胃肠道恶性肿瘤领域。