Margetuximab
马格妥昔单抗（Margetuximab，研发代号：margetuximab-cmkb，商品名：Margenza）是一种经 Fc 段工程化 改造的、靶向人表皮生长因子受体 2（HER2）的人源化单克隆抗体。与传统的曲妥珠单抗不同，马格妥昔单抗利用特定的氨基酸突变，显著增强了对抗体依赖性细胞毒性效应（ADCC）的触发能力，特别是在携带 CD16A 低亲和力基因型的患者中展现出优越性。临床上，它主要联合化疗用于已接受过两种或两种以上抗 HER2 方案的转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。2026 年最新的 NCCN 指南 已将其确立为后续线治疗的重要选择。
分子机制：Fc 区重构与免疫动员
马格妥昔单抗结合 HER2 的表位与曲妥珠单抗相同，但其核心优势在于对 Fc 受体交互作用的精细调控。
- 增强激活性受体结合：
通过在 Fc 区引入 5 个氨基酸突变，马格妥昔单抗显著提升了对激活性受体 FcγRIIIA (CD16A) 的亲和力。CD16A 是 NK 细胞和巨噬细胞介导 ADCC 的核心开关，这一改造使得免疫细胞能更高效地识别并清除肿瘤细胞。 - 降低抑制性受体结合：
它同时降低了对抑制性受体 FcγRIIB (CD32B) 的亲和力。这一“增活减抑”的双重设计，突破了传统单抗在复杂肿瘤微环境中的效应瓶颈。 - 克服 CD16A 多态性屏障：
对于携带 158F 基因型（低亲和力型）的患者，传统曲妥珠单抗效果受限。马格妥昔单抗能够通过高亲和力设计，使这部分占总人群约 80% 的患者重新获得显著的免疫治疗响应。
临床图谱：SOPHIA 研究与循证结果
| 评价指标 | 马格妥昔单抗 + 化疗 | 曲妥珠单抗 + 化疗 | 临床意义 |
|---|---|---|---|
| 无进展生存期 (PFS) | 5.8 个月 | 4.9 个月 | 显著降低疾病进展风险 24%。 |
| 客观缓解率 (ORR) | 22% | 16% | 提升了深度缓解的比例。 |
| 158F 基因型亚组 | 获益更显著 | 获益有限 | 证明了 Fc 改造对特定遗传人群的精准价值。 |
用药策略：给药管理与安全性
- 推荐剂量： 15 mg/kg，每 3 周一次（Q3W），静脉滴注给药。
- 联合化疗选择： SOPHIA 研究中联合使用的化疗药物包括卡培他滨、艾立布林、吉西他滨或长春瑞滨。
- 输注相关反应 (IRR)： 由于其增强的免疫细胞招募能力，马格妥昔单抗的 IRR 发生率略高于曲妥珠单抗。2026 年管理规范要求在首次输注时密切监测，并预先给药抗组胺药。
- 心脏安全性： 仍需按照抗 HER2 药物标准，每 3 个月监测 LVEF（左室射血分数）。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Rugo HS, et al. (2021). Margetuximab vs Trastuzumab in Patients With HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: The SOPHIA Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2021;7(4):573-584.
[点评]：该项 III 期研究是马格妥昔单抗获批的基石，证实了其在重度经治 HER2+ 患者中的生存优势。
[2] Nordstrøm JL, et al. (2011). Anti-tumor activity and toxicokinetics of margetuximab, an Fc-optimized humanized anti-HER2 antibody. Breast Cancer Research. 2011;13(6):R123.
[点评]：早期药理学研究详细披露了 Fc 段 5 处氨基酸突变对 CD16A 结合力的定量优化。