ADCC
ADCC（Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用）是一种免疫机制，指表面结合了特异性抗体（通常为 IgG）的靶细胞（如肿瘤细胞或病毒感染细胞），被拥有 Fc 受体的免疫效应细胞（主要是 NK细胞）识别并杀伤的过程。ADCC 是连接适应性免疫与先天性免疫的桥梁，也是临床上许多肿瘤靶向治疗药物（如曲妥珠单抗、利妥昔单抗）发挥抗癌效力的核心机制之一。
分子机制：双重识别与致死打击
ADCC 的发生过程是一个精密的分子接力，主要包含以下三个步骤：
- 标记 (Opsonization)： 特异性抗体（如曲妥珠单抗）通过其 Fab 段识别并结合肿瘤细胞表面的抗原（如 HER2），将肿瘤细胞“标记”出来。
- 识别 (Recognition)： 效应细胞（主要是 NK 细胞）表面的低亲和力受体 CD16 (FcγRIIIa) 识别并结合抗体裸露在外的 Fc 段。这一过程被称为“交联”（Cross-linking）。
- 处决 (Lysis)： 交联信号激活 NK 细胞，促使其极化并释放含有穿孔素和颗粒酶的溶解颗粒。穿孔素在肿瘤细胞膜上打孔，颗粒酶进入胞内诱导细胞凋亡（Apoptosis）。
临床增强策略
| 策略类型 | 技术原理与应用 |
|---|---|
| 单抗药物设计 |
• 经典案例：曲妥珠单抗（乳腺癌）、利妥昔单抗（淋巴瘤）。
• 机制：除了阻断信号通路外，主要依赖患者自身的 NK 细胞通过 ADCC 清除肿瘤。
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| 抗体工程改造 (Fc Engineering) |
• 去岩藻糖基化：去除 IgG Fc 段的岩藻糖（Afucosylation）。
• 效果：将抗体与 CD16 的结合亲和力提升 50-100 倍，显著增强 ADCC 活性（如奥妥珠单抗）。
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| NK 细胞疗法 |
• 联合治疗：输注高活性异体 NK 细胞 + 靶向抗体。
• 基因编辑：开发表达高亲和力 CD16 (hnCD16) 的 CAR-NK 细胞，使其成为“超级 ADCC 效应器”。
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CD16 多态性与疗效差异
并非所有患者对 ADCC 依赖型药物的反应都相同。研究发现，CD16 基因存在多态性（V158F）。基因型为 V/V 158 的患者，其 NK 细胞上的 CD16 与抗体 Fc 段结合更紧密，因此使用利妥昔单抗等药物的临床疗效显著优于 F/F 型患者。这再次印证了药物基因组学在指导免疫治疗中的重要性。
参考文献与学术点评
[1] Nimmerjahn F, Ravetch J V. (2008). Fcgamma receptors as regulators of immune responses. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：该领域的权威综述，详细阐述了抗体 Fc 段与 Fc 受体（如 CD16）相互作用的分子基础，奠定了 ADCC 机制研究的理论框架。
[2] Weiner L M, et al. (2010). Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：系统总结了单克隆抗体杀伤肿瘤的多种机制（ADCC, CDC, 信号阻断），并指出 ADCC 是许多获批抗体药物临床疗效的主要贡献者。
[3] Ferrara C, et al. (2011). Modulation of therapeutic antibody effector functions by glycosylation engineering. Biotechnology and Bioengineering.
[学术点评]：技术性文献，详细描述了如何通过糖基化工程（如去岩藻糖基化）来改造抗体，从而显著增强 ADCC 活性，是第二代抗体药物研发的基础。