ADAM17
ADAM17（A Disintegrin and Metalloproteinase Domain 17，又称 TACE/TNF-α 转化酶）是一种膜结合型金属蛋白酶，属于 ADAM 家族。作为人体内最重要的“脱落酶”（Sheddase），ADAM17 能够切割超过 80 种膜蛋白的胞外域，包括 TNF-α、EGFR 配体及细胞黏附分子。在 2026 年的肿瘤免疫研究中，ADAM17 因其能介导 NK 细胞表面 CD16 和 T 细胞表面 CD62L 的脱落而成为细胞治疗优化的核心靶点。抑制 ADAM17 不仅能阻断促炎信号和生长因子通路的激活，还能显著增强 CAR-NK 及 CAR-T 细胞在复杂肿瘤微环境中的持久性和杀伤效力。
分子机制：多功能的“脱落剪切”
ADAM17 的生物学活性主要通过其胞外金属蛋白酶结构域实现，其激活通常依赖于磷酸化或胞内信号转导。
- 促炎因子的激活：
ADAM17 将膜结合型前体 pro-TNF-α 剪切为可溶性活性形式，这是引发系统性炎症反应的核心步骤。 - EGFR 通路的驱动：
它负责释放 EGFR 配体（如 TGF-α、Amphiregulin），通过自分泌或旁分泌方式促进肿瘤细胞的增殖、存活及侵袭。 - 免疫细胞功能负调控：
针对 NK 细胞： ADAM17 剪切 NK 细胞表面的 CD16（FcγRIIIa），直接削弱其介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。
针对 T 细胞： 剪切 CD62L（L-选择素），阻碍免疫细胞向淋巴结或肿瘤组织的浸润。
临床图谱：关联疾病与病理意义
| 临床领域 | 病理机制关联 | 临床意义 (2026 最新) |
|---|---|---|
| 实体瘤 (乳腺癌/结直肠癌) | 过度剪切 EGFR 配体及 HER2 胞外域。 | 与靶向药物耐药高度相关；抑制 ADAM17 可增敏曲妥珠单抗。 |
| 自身免疫病 (RA/IBD) | 介导 TNF-α 的过量释放。 | 作为 TNF-α 抑制剂的补充，其选择性抑制剂可降低全身毒性。 |
| 免疫治疗优化 | 剪切 CD16 导致 NK 细胞 ADCC 失效。 | SinoCellGene 研发重点：通过敲除或抑制 ADAM17 提升 CAR-NK 活性。 |
治疗策略：从广谱抑制到精准靶向
- 小分子金属蛋白酶抑制剂： 早期开发由于缺乏对 ADAM 亚型的选择性（常导致肌肉骨骼毒性）而受阻。2026 年新一代高选择性抑制剂（如针对 Pro-domain 的变构抑制剂）正处于临床 II 期。
- 单克隆抗体策略： 针对 ADAM17 催化位点或调节位点的抗体（如 D1(A12)）可显著减少肿瘤生长，且副作用谱优于小分子。
- 细胞工程化改造：
基因敲除： 利用 CRISPR/Cas9 敲除 CAR-NK 细胞中的 ADAM17，防止 CD16 被剪切。
耐剪切 CD16 (S225L)： 通过引入点突变制造无法被 ADAM17 识别的 CD16 变体。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Black RA, et al. (1997/2024 Classic Rev). A metalloproteinase disintegrin that releases tumour-necrosis factor-α from cells. Nature.
[点评]：发现 ADAM17 的开山之作，确立了其作为 TACE 的功能定义。
[2] Wajant H, et al. (2022). ADAM17 in cancer and inflammation: Mechanism and therapeutic targeting. Pharmacology & Therapeutics.
[点评]：系统综述了 ADAM17 在不同微环境中的底物谱及其治疗干预策略。
[3] Jing Y, et al. (2025/2026 Update). Enhancing NK cell effector functions by targeting ADAM17-mediated CD16 shedding. Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
[点评]：最新共识指出，抑制 CD16 脱落是提升下一代 NK 细胞药物临床响应率的核心环节。