Nivolumab
Nivolumab（纳武利尤单抗，商品名：Opdivo/欧狄沃），是全球首个获批上市的全人源化 IgG4 型单克隆抗体，针对程序性死亡受体-1（PD-1）发挥作用。作为免疫检查点抑制剂（ICI）的标杆，Nivolumab 通过特异性结合 T 细胞表面的 PD-1 受体，阻断其与肿瘤细胞配体 PD-L1 和 PD-L2 的结合，从而解除肿瘤对免疫系统的抑制，重新激活 T 细胞的抗肿瘤活性。在临床上，它被广泛用于非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌及多种MSI-H实体瘤的治疗，开启了肿瘤免疫治疗的新纪元。
分子机制：解除免疫刹车
Nivolumab 的药理作用建立在“重启”自身免疫系统之上，而非直接杀伤肿瘤：
- 阻断 PD-1 通路： 肿瘤细胞常表达 PD-L1，通过结合 T 细胞上的 PD-1 受体传递抑制信号，导致 T 细胞进入“耗竭”状态。Nivolumab 以极高的亲和力（Kd ~ 2-4 pM）结合 PD-1，竞争性阻断该结合。
- T 细胞重激活： 信号阻断后，肿瘤特异性细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）恢复增殖、细胞因子分泌和杀伤功能。
- 双重配体阻断： 不同于部分 PD-L1 抑制剂，Nivolumab 同时阻断了 PD-1 与其两个已知配体（PD-L1 和 PD-L2）的相互作用。
- IgG4 亚型优势： 采用 IgG4 骨架以减少抗体依赖的细胞毒性（ADCC），避免免疫细胞攻击携带 PD-1 的 T 细胞自身。
临床景观：跨癌种的治疗基石
| 适应症类型 | 关键研究 | 临床价值 |
|---|---|---|
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | CheckMate 017/057 | 奠定了其在二线治疗中的标准地位，显著延长 OS，5年生存率较化疗提升近5倍。 |
| 黑色素瘤 | CheckMate 067 | Nivolumab + Ipilimumab 联合方案展示了极高的长期获益，中位 OS 超过 6 岁。 |
| 肾细胞癌 (RCC) | CheckMate 214 | 针对中高危患者，双免疫联合方案优于索拉非尼。 |
| dMMR / MSI-H 肿瘤 | CheckMate 142 | 针对CMMRD或林奇综合征相关的结直肠癌，具有极高的客观缓解率（ORR）。 |
应用策略与副作用管理
- 给药方案： 常用剂量为 240mg 每 2 周一次，或 480mg 每 4 周一次，静脉滴注。
- 联合用药： “双抗组合”（Nivo+Ipi）在提高疗效的同时会增加毒性，需严格评估。
- 免疫相关不良反应 (irAEs)： 需警惕免疫介导的肺炎、结肠炎、肝炎及内分泌疾病（如甲功异常）。
* 处理原则：1-2 级通常对症，3-4 级需立即停药并使用高剂量糖皮质激素。
关键关联概念
- Pembrolizumab： 同类竞争药物（K 药），作用机制相似。
- PD-L1： Nivolumab 阻断的关键相互作用配体。
- TMB (肿瘤突变负荷)： 预测 Nivolumab 疗效的重要潜在生物标志物。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Topalian SL, et al. (2012). Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. NEJM.
[学术点评]：开启时代的临床试验，首次在大规模多癌种中证实了抗 PD-1 疗法的安全性和持久响应潜力。
[2] Brahmer J, et al. (2015). Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM.
[学术点评]：CheckMate 017 研究结果，确立了 Nivolumab 在肺鳞癌二线治疗中的标准地位。
[3] Larkin J, et al. (2015). Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. NEJM.
[学术点评]：CheckMate 067 试验，定义了黑色素瘤“双免疫”治疗时代的开启。