CMMRD
CMMRD（Constitutive Mismatch Repair Deficiency），即组成型错配修复缺陷综合征，是一种罕见的、呈常染色体隐性遗传的超高风险癌症易感综合征。该病由 DNA 错配修复（MMR）系统的四个核心基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）中任一基因发生双等位基因（Biallelic）致病性突变引起。与仅有一份拷贝突变的林奇综合征不同，CMMRD 患者自出生起全身所有细胞均完全丧失 MMR 功能。这导致其在儿童和青少年时期即频繁发生脑肿瘤、血液系统肿瘤及早发性结直肠癌。其临床特征常伴有类似神经纤维瘤病I型的牛奶咖啡斑。由于其极高的肿瘤突变负荷（TMB），CMMRD 成为免疫检查点抑制剂临床获益最为显著的疾病模型。
分子机制：失控的基因组超突变
CMMRD 的发病机制源于 DNA 复制过程中纠错功能的完全崩溃：
- 二次打击的提前： 在经典的林奇综合征中，患者出生时带有一个突变拷贝，需等待体细胞发生“第二次打击”才会致癌。而 CMMRD 患者出生时即为双等位基因失活，所有体细胞均无修复能力。
- 超突变表型 (Ultra-hypermutation)： CMMRD 肿瘤展现出人类癌症中最高的突变频率，TMB 往往超过 100 mutations/Mb。这种极速的突变累积导致抑癌基因（如 APC, TP53）迅速失活。
- 微卫星不稳定性 (MSI-H)： 全基因组范围内的单核苷酸重复序列发生滑脱，这种分子指纹在 CMMRD 患者的正常组织（如外周血淋巴细胞）中即可检出。
临床景观：三大类肿瘤谱系
CMMRD 的临床表现具有极高的致残率和致死率，通常在 20 岁前发生多种恶性肿瘤。
| 器官系统 | 主要肿瘤类型 | 特征描述 |
|---|---|---|
| 中枢神经系统 | 胶质母细胞瘤 (GBM)、髓母细胞瘤 | 发病中位年龄仅为 9 岁。CMMRD 相关的 GBM 通常具有极高的 TMB。 |
| 消化系统 | 结直肠腺癌、多发性息肉 | 发病中位年龄 16 岁。患者常表现为弥漫性结肠息肉，易被误诊为 FAP。 |
| 血液系统 | T 细胞淋巴瘤、急性白血病 | 可在 10 岁前发生，通常对传统化疗产生极强的耐药性（由于 MMR 缺失）。 |
| 皮肤表现 | 牛奶咖啡斑 (Cafe-au-lait) | 约 90% 以上患者具有此特征，高度模仿 NF1，是早期诊断的重要线索。 |
诊疗策略：从监测到免疫突破
- 早期诊断 (C4CMMRD 标准)： 对具有类似 NF1 特征但无 NF1 基因突变，或极早发消化道肿瘤的儿童，应进行 IHC（免疫组化） 检测。若正常组织中缺失 MMR 表达即可确诊。
- 免疫检查点抑制剂 (ICI)：
由于 CMMRD 肿瘤会产生海量的新抗原，其对 Pembrolizumab 等 PD-1 抑制剂展现出惊人的响应率。即使是晚期脑胶质瘤，ICI 也能显著延长生存期。 - 高频影像筛查：
建议从确诊起每 6 个月进行一次全身体磁共振（WBMRI）及脑部 MRI，每年进行肠镜检查。 - 遗传咨询： 父母通常均为林奇综合征携带者（杂合子），再次生育需进行胚胎植入前遗传学诊断（PGD）。
关键关联概念
- 林奇综合征： CMMRD 的杂合子表现形式（单等位基因突变）。
- PMS2： CMMRD 中最常见的致病基因（由于假基因干扰，其突变较隐蔽）。
- TMB-H (高突变负荷)： CMMRD 的核心生物标志物。
- Turcot 综合征： 旧称，指同时患有脑肿瘤和结直肠息肉的遗传表型。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Wimmer K, et al. (2014). Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium 'Care for CMMRD' (C4CMMRD). Journal of Medical Genetics.
[学术点评]：该指南奠定了 CMMRD 的诊断金标准，建立了计分系统，极大地提高了临床识别率。
[2] Bouffet E, et al. (2016). Immune Checkpoint Inhibition for Hypermutant Glioblastoma Multiforme Resulting From Germline Biallelic Mismatch Repair Deficiency. Journal of Clinical Oncology.
[学术点评]：里程碑式研究。首次证明了 PD-1 抑制剂在 CMMRD 相关超突变脑肿瘤中的突破性疗效。
[3] Tabori U, et al. (2017). Biallelic Mismatch Repair Deficiency: A Novel CMMRD Classification. The Lancet Oncology.
[学术点评]：国际联盟发布的权威综述，详细阐述了不同 MMR 基因突变在 CMMRD 中的表型差异及管理流程。