Ipilimumab
Ipilimumab（伊匹木单抗），是全球首个获批上市的细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）阻断抗体。作为免疫检查点抑制剂（ICI）的先驱，Ipilimumab 是一种重组全人源 IgG1-kappa 型单克隆抗体。与作用于外周组织“效应期”的 PD-1 抑制剂不同，Ipilimumab 主要作用于淋巴结内的免疫启动期（Priming Phase）。它通过阻断 CTLA-4 与其配体 CD80/CD86 的结合，解除了免疫系统最上游的负调控信号，从而诱导 T 细胞的大规模扩增与激活。目前，它在晚期黑色素瘤、肾细胞癌及 MSI-H/dMMR 型结直肠癌的“双免疫”联合治疗中占据不可替代的地位。
分子机制：竞争性拮抗与免疫哨卡重启
Ipilimumab 的核心药理作用在于通过“竞争性抑制”策略，打破 T 细胞激活的负反馈环路：
- 双信号通路的干预： T 细胞的激活需要第一信号（TCR 与抗原结合）和第二信号（CD28 与 APC 上的 CD80/86 结合）。CTLA-4 与 CD28 结构高度相似，但与配体的亲和力远高于 CD28。
- 拦截“抑制闸门”： 当 T 细胞激活后，表面会表达 CTLA-4 并抢夺 CD80/86 配体，主动关闭 T 细胞活性。Ipilimumab 特异性封锁 CTLA-4，使 CD80/86 能够重新与激活受体 CD28 结合，维持 T 细胞的持续扩增。
- Treg 细胞调控： CTLA-4 在调节性 T 细胞（Treg）上高表达。Ipilimumab 可能通过 ADCC 效应（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性）部分耗竭肿瘤微环境中的 Treg，进一步释放抗肿瘤免疫。
- 广谱激活： 不同于 PD-1 抑制剂倾向于激活既有的耗竭性 T 细胞，Ipilimumab 能够诱导全新的 T 细胞克隆扩增，丰富 T 细胞库。
临床景观：双免疫联合（IPI + NIVO）
| 治疗领域 | 关键临床证据 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 晚期黑色素瘤 | MDX010-20 / CheckMate 067 | Ipilimumab 是首个证明能延长晚期黑色素瘤生存期的药物。联合 Nivolumab 后，中位 OS 获得历史性突破。 |
| 肾细胞癌 (RCC) | CheckMate 214 | 对于中高危透明细胞癌患者，IPI + NIVO 联合治疗已成为一线标准方案，疗效优于舒尼替尼。 |
| MSI-H/dMMR 结直肠癌 | CheckMate 142 | 针对 CMMRD 或林奇综合征相关的结直肠癌，双免疫联合显示出更强的持久缓解率。 |
| 胸膜间皮瘤 | CheckMate 743 | 成为数十年来首个获批用于不可切除胸膜间皮瘤一线治疗的免疫疗法。 |
应用策略与安全性管理
Ipilimumab 因其强效的免疫激活能力，具有独特的药代特征及毒性曲线：
- 给药方案与“尾部效应”： 常见剂量为 1mg/kg 或 3mg/kg。由于其激活的是免疫记忆，部分患者在停药后仍能获得长达数年的持久获益。
- 免疫相关不良反应 (irAEs)： Ipilimumab 的 irAE 发生率高于 PD-1 抑制剂，尤其以 免疫介导的结肠炎、垂体炎和皮疹最为多见。
* 关键：CTLA-4 抑制剂导致的垂体功能减退通常是不可逆的，需长期激素替代治疗。 - 假性进展 (Pseudo-progression)： 在治疗初期影像学可能显示病灶增大（淋巴细胞浸润所致），需通过 iRECIST 标准进行评估，避免过早停药。
关键关联概念
- Nivolumab： Ipilimumab 最常用的“黄金搭档”，两者互补作用于免疫突触的两端。
- MSI-H (微卫星不稳定性)： 预测双免疫治疗获益的关键分子标志物。
- CD28： 与 CTLA-4 竞争配体的“正向激活”开关。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Hodi FS, et al. (2010). Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. The New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：肿瘤免疫史上的里程碑。该研究首次证明了免疫检查点抑制剂可以改善晚期癌症患者的总生存期。
[2] Leach DR, et al. (1996). Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science.
[学术点评]：詹姆斯·艾利森（James Allison）实验室的奠基性工作，揭示了 CTLA-4 的负调节功能，并因此获得 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。
[3] Wolchok JD, et al. (2022). Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. NEJM.
[学术点评]：公布了 CheckMate 067 研究的长期随访结果，证实了双免疫疗法在黑色素瘤中的“临床治愈”潜力。